Descoberta de moléculas antimicrobianas relacionadas a formação da parede bacteriana

Resumo

A descoberta da penicilina na primeira metade do século XX trouxe, pela primeira vez, a possibilidade de enfrentarmos infecções antes intratáveis. Pouco tempo depois, houve uma era de descoberta de diversas outras moléculas antimicrobianas com o mesmo intuito. Contudo, o crescente aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos disponíveis no mercado tornou-se uma preocupação global. Por conta disso, em todo mundo estão sendo destinados esforços para o entendimento dos mecanismos moleculares de antibióticos e também da resistência das bactérias, mas principalmente na descoberta de novas moléculas com atividade antimicrobiana. O grupo Dessen, em parceria com pesquisadores do Brasil e Europa, avança há anos nesta busca de novos antibióticos através da triagem de produtos naturais provenientes, da ainda inexplorada, biodiversidade brasileira. Em um trabalho inicial, com o aporte da FAPESP, a equipe identificou vários compostos com potencial para inibição enzimática das 'Penicillin-Binding Proteins' (PBPs), as quais tem papel essencial na formação da parede celular bacteriana e cuja inibição pela penicilina e outros ²-lactâmicos inibe o crescimento ou promove a lise celular. Neste projeto, objetivamos continuar o desenvolvimento deste trabalho com PBPs com a derreplicação dos 'hits' identificados até o momento, além de explorar novas fontes naturais com o uso de ferramentas bioquímicas, biofísicas e celular desenvolvidas no laboratório Dessen. Além disso, considerando a importância das ²-lactamases, enzimas relacionadas a resistência contra ²-lactâmicos, pretendemos também buscar moléculas com a capacidade de inibir ²-lactamases e, deste modo, impedir a sua atuação na resistência contra antibióticos. Devido à similaridade estrutural entre o seu sítio ativo com o das PBPs, planejamos realizar testes de inibição de ²-lactamases encontradas em organismos resistentes tanto com moléculas/extratos 'hits' identificadas como inibidores em 'screening' com PBPs tanto quanto com outros extratos de nossa biblioteca de produtos naturais. Com isso, esperamos encontrar novas moléculas que possam ser utilizadas no desenvolvimento de novos tratamentos, único ou em conjunto, para o combate à infecções bacterianas. Apesar de desafiador e de alto risco, este projeto pode levar a descoberta de novas moléculas com atividade antimicrobiana que será de elevado impacto no combate a resistência bacteriana aos antibióticos disponíveis. (AU)