Bioprospecção e desenho racional para a descoberta de novas gerações de inibidores do proteassomo

Resumo

O complexo proteassomo é um alvo validado contra câncer e dois fármacos, carfilzomib e bortezomib, encontram-se atualmente no mercado. No entanto, alguns problemas como resistência, toxicidade e distribuição ainda são encontrados. Assim, faz-se necessário a descoberta e desenvolvimento de novas gerações de inibidores do proteassomo. Neste projeto, visamos descobrir novos esqueletos químicos e mecanismos de inibição do proteassomo, focando na obtenção de substâncias químicas que contornem os problemas de resistência e toxicidade, encontrados nos inibidores atualmente disponíveis. Para isto realizaremos estudos experimentais utilizando formas nativas e resistentes do proteassomo para análise de substâncias sintéticas planejadas e bibliotecas de produtos naturais. Neste projeto, propomos a síntese de quatro moléculas planejadas, as quais foram inspiradas em estruturas do proteassomo em complexo com produtos naturais já reportados. Estas moléculas foram planejadas para o teste de novas hipóteses moleculares para superar os problemas de resistência e toxicidade. A interação das novas substâncias químicas sintetizadas com o proteassomo nativo e proteassomo resistente será caracterizada em detalhes, por estudos bioquímicos (potência e mecanismo de inibição) e estruturais (cristalografia de proteínas). Em paralelo, triaremos, em HTS, bibliotecas de produtos naturais, objetivando a identificação futura de novos potenciais esqueletos químicos e grupos reativos (warheads) que poderão inspirar e embasar uma segunda rodada de planejamento de inibidores do proteassomo e proteassomo resistente. Em conjunto, estes estudos objetivam caminhar na identificação de novos mecanismos de inibição do proteassomo e possibilidades moleculares inéditas para novas gerações de inibidores deste interessante alvo terapêutico contra câncer. (AU)