Papel da O-GlcNAcilação nas funções neuroinflamatórias dos astrócitos

Resumo

Os astrócitos são as células gliais mais abundantes do Sistema Nervo Central (SNC), essenciais para a manutenção da homeostase cerebral. Em modelos experimentais de esclerose multipla (EAE) e dor neuropática é indiscutível a participação dos astrócitos, os quais uma vez ativados contribuem para a amplificação da cascata inflamatória característica desses contextos. Assim, frente à uma condição neuroinflamatória, o aumento da utilização de glicose em astrócitos fornecem substratos que podem ser processados por vias metabólicas alternativas, dentre elas a via das hexosaminas (HBP, do inglês Hexosamine Biosynthesis Pathway). A utilização da glicose pela HBP leva à formação de um precursor chamado UDP-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) que por ação da enzima O-GlicosilTransferase (OGT) gera modificações pós-traducionais denominadas por O-GlcNAcilação. A ocorrência da O-GlcNAcilação tem sido recentemente associada com o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, bem como com ativação de células do sistema imune como macrófagos e linfócitos T. Dados prévios do nosso laboratório demonstram que em condições homeostáticas, os astrócitos são as células que mais expressam a enzima OGT no SNC. Assim, sabendo-se da relevância dos astrócitos em modelos de EAE e dor neuropática, e a participação da O-GlcNAcilação na regulação de respostas inflamatórias, objetivamos investigar como a modulação de OGT e consequentes modificações pós-traducionais podem modular o papel neuroinflamatório dos astrócitos. Para o cumprimento desse projeto, utilizaremos estratégias in vitro e in vivo (utilizando modelos experimentais de EAE e dor neuropática), em que a enzima OGT, bem como a O-GlcNAcilação serão moduladas através da utilização de estratégias farmacológicas e moleculares. Os resultados obtidos nesse projeto poderão ser utilizados como base para a criação de novos alvos terapêuticos que visam o tratamento de doenças neuroinflamatórias. (AU)