Epidemiologia genômica de enterobactérias produtoras da carbapenemase NDM em isolados clínicos brasileiros

Resumo

As infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS) causadas por micro-organismos mutlirresistentes são um desafio à prática clínica, pois causam impacto negativo na morbidade associada, na letalidade, no tempo de hospitalização e nos custos gerados ao sistema de saúde. Os bacilos Gram-negativos com resistência a múltiplos antimicrobianos, incluindo os carbapenêmicos e as polimixinas, são atualmente os mais preocupantes, uma vez que a emergência de cepas extensivamente e mesmo pan-droga-resistentes já são uma realidade, principalmente em hospitais de maior complexidade. No Brasil, taxas hiperendêmicas são reportadas para enterobactérias resistentes aos carbapenêmicos, particularmente isolados produtores da beta-lactamase Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), que encontra-se disseminada em diversas instituições. Preocupantemente, a taxa de resistência à polimixina em isolados produtores de KPC também é relatada em proporções crescentes no país. Uma das alternativas recentemente lançadas no mercado, e já aprovada para utilização no Brasil, com promissora atividade contra enterobactérias produtoras de KPC é a nova associação de antimicrobianos ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI). Este novo antimicrobiano tem capacidade agir em isolados produtores de KPC. Entretanto, não apresenta atividades contra outra subclasse de enzimas carbapenemases, as metalo-beta-lactamases (MBL). Entre as variantes de MBL mais frequentes em enterobactérias no Brasil, tem especial destaque a denominada New Delhi Metalobetalactamase (NDM), descrita inicialmente em isolados provenientes da Asia mas que foi reportada pela primeira vez em um isolado clínico invasivo de K. pneumoniae no Brasil em 2016, por nosso grupo. Desde então K. pneumoniae produtora de NDM tem sido consistentemente reportada em nosso meio, mesmo que ainda em relativas baixas proporções. Como Laboratório Central de Saúde Pública (LACEN) do estado mais populoso da Federação, o Instituto Adolfo Lutz recebe isolados de diversos hospitais para caracterização e monitoramento molecular da resistência antimicrobiana. A introdução de um novo antimicrobiano que não cobre este tipo de resistência deve ser cautelosamente monitorado, uma vez que já há relatos de substituição de KPC por MBL em centros médicos que não utilizaram CAZ-AVI de forma mais racionalizada. A transmissão horizontal de KPC é sabidamente mediada por plasmídeos carreadores de transposon Tn4401-like, no entanto, para NDM esta caracterização não está bem esclarecida ainda. Ainda, o mecanismo de transmissão por microvesículas (MVs), que poderia ser independente da maquinaria plasmidial, é uma nova possibilidade de dispersão, uma vez que enzimas NDM tem a peculiar capacidade de se ancorar à membrana plasmática. Além da enzima, DNA bacteriano pode também compor o conteúdo das MVs. Desta maneira, este estudo tem por objetivos avaliar o comportamento de isolados de enterobactérias produtoras de NDM após introdução de um novo antimicrobiano. Por meio de análise genômica de alta definição, o core genome e genomas acessórios (plasmídeos) serão sequenciados para elucidação de mecanismos de transmissão. Ainda, estudaremos o papel das microvesículas como potencial mecanismo de disseminação dos genes codificadores de NDM nestas enterobactérias. (AU)