Desenvolvimento de sistema nanoestruturado para liberação controlada de lipídeo pró-resolução: efeitos analgésico na inflamação e neuropatia, anti-inflamatório na infecção e no reparo tecidual

Resumo

A maresina 1 (MaR1) é um lipídeo derivado do ácido docosahexaenóico que não somente reduz a inflamação como os anti-inflamatórios, mas também ativa mecanismos endógenos pró-resolução para término da inflamação. A MaR1 também caracteriza uma classe diferente de macrófagos, o macrófago resolutivo. Este macrófago apresenta características como manter a atividade microbicida como os macrófagos M1 ao passo que não libera moléculas pró-inflamatórias, algo similar aos macrófagos M2. Por isso, os macrófagos resolutivos matam microrganismos patogênicos e não inflamam o tecido. Ou seja, o entendimento é que a MaR1 poderia conduzir a homeostasia inibindo o desenvolvimento de doenças crônicas. O grupo de pesquisa da UEL, envolvido no presente projeto, verificou o efeito analgésico e mecanismos neuro-imunes inéditos envolvidos na atividade da MaR1. Foi demonstrado como a MaR1 atuando em neurônios nociceptivos inibe a liberação de neuropeptídios reduzindo a inflamação periférica e neuroinflamação. Também demonstramos a atividade farmacológica da MaR1 em modelo de inflamação e estresse oxidativo de pele induzidos por radiação UVB (uma fase pré-câncer). Em dados não publicados demonstramos o efeito da MaR1 no reparo tecidual cutâneo e em modelo de artrite séptica, no qual a MaR1 reduz a dor, inflamação e carga bacteriana na artrite séptica por Staphylococcus aureus. A atividade da MaR1 ocorre na faixa de nanogramas e dependendo do modelo experimental o efeito de uma dose única pode perdurar por 5 dias. Em tese, a veiculação da MaR1 por sistemas de liberação controlada poderia aumentar sua atividade e aumentar a duração do seu efeito, pois a atividade dos lipídeos pró-resolução é limitada pela expressão dos seus receptores pelas células. Para aprimorar sua atividade é necessário gerar o balanço ideal entre agonista e receptor. No presente projeto, propomos desenvolver sistema nanoestruturado a base de ferritina para liberação controlada da MaR1 (nanoMaR1) com intuito de aumentar sua eficácia e duração de efeito. Os sistemas nanoestruturados a base ferritina apresentam uma série de características como estrutura uniforme, baixa toxicidade, capacidade de evadir o sistema imunológico (não causarão inflamação per se) e o fato de serem facilmente degradados após cumprirem sua função, que são propriedades altamente desejáveis para nanocarreadores em uso clínico e, portanto, os tornam interessantes para serem avaliados na veiculação da MaR1 com objetivo de permitir um efeito prolongado desse mediador lipídico quando comparado a administração do mesmo em solução. Utilizaremos 5 modelos para validar a importância terapêutica da nanoMaR1: 1) Inflamação e estresse oxidativo induzidos pela radiação UVB (avalia uma etapa essencial pré-cancerosa); 2) Reparo tecidual de ferida cutânea (ampla aplicação no pós-cirúrgico); 3) Inflamação por Adjuvante completo de Freund (CFA) (neste modelo poderemos avaliar dor e inflamação crônicos e a regulação neuro-imune); 4) Neuropatia por lesão do nervo ciático (dor crônica neuropática permitindo a verificação de mecanismos neuroinflamatórios centrais); 5) Artrite séptica (modelo em camundongos e translação utilizando amostras de pacientes com artrite séptica e células mononucleares de sangue periférico de voluntários). Estes modelos englobam uma grande variedade de mecanismos fisiopatológicos de doenças crônicas. Dessa forma, esperamos contribuir desenvolvendo uma nova tecnologia terapêutica para o tratamento de diversas doenças nas quais seja importante reduzir a dor crônica (neuropática e inflamatória), inflamação e infecções, subverter a interação neuro-imune em favor do paciente e induzir reparo tecidual utilizando um sistema nanoestruturado de ferritina para liberação controlada de MaR1, nanoMaR1. (AU)