Investigação do perfil metabólico de células dendríticas durante a eferocitose de células tumorais apoptóticas

Resumo

A fagocitose de células apoptóticas (ACs), denominada eferocitose, é fundamental para a manutenção da tolerância imunológica e da homeostase tecidual, sendo as células dendríticas (DCs) e os macrófagos as principais células envolvidas neste processo. DCs desempenham um papel fundamental na resposta antitumoral, através da apresentação de antígenos de células tumorais para linfócitos TCD4/TCD8. Apesar dos diferentes mecanismos de resistência à morte celular por células tumorais, as estratégias terapêuticas antitumorais convencionais, como radiação e quimioterapia, resultam em um intenso acúmulo de morte celular por apoptose no microambiente tumoral. No entanto, o reconhecimento e a digestão desses corpos apoptóticos favorecem um microambiente imunossupressor capaz de inibir a resposta antitumoral. Estudos em fase clínica mostram que terapias conjuntas com anticorpo anti-fosfatidilserina, capaz de inibir eferocitose, resultam em uma robusta resposta antitumoral e inibição da progressão do tumor metastático de mama e de pulmão. No entanto, a administração sistêmica desses anticorpos poderia comprometer a eficiente remoção de células que morrem por apoptose diariamente em diversos tecidos, podendo predispor o indivíduo a autoimunidades. Desta forma, as alternativas terapêuticas que preservem a eferocitose da célula tumoral e sejam efetivas na reprogramação do perfil tolerogênico do fagócito para um perfil imunogênico tornam-se uma instigante opção de tratamento. As vias metabólicas orquestram tanto a ativação quanto a função celular e já foi demonstrado que a eferocitose de ACs induz o metabolismo oxidativo de lipídeos em macrófagos, através da ²-oxidação e da fosforilação oxidativa, auxiliando na manutenção de um perfil anti-inflamatório e no reparo tecidual. Entretanto, nada se tem descrito sobre o perfil metabólico adquirido por DCs durante a eferocitose de células tumorais apoptóticas, tão pouco se essas vias culminam na geração de DCs tolerogênicas e na consequente redução da resposta antitumoral. Portanto, a hipótese deste estudo seria que as células tumorais submetidas a diferentes estratégias de tratamento entrariam em um processo de morte celular por apoptose. A fagocitose dessas células tumorais apoptóticas por DCs no microambiente tumoral levaria a um acúmulo de lipídeos e outros nutrientes no ambiente intracelular, resultando no aumento do metabolismo lipídico e da fosforilação oxidativa, devido ao aumento na expressão de PPAR-³. A ativação dessas vias metabólicas resultaria na ativação de um perfil fenotípico tolerogênico dessas DCs e na produção de citocinas anti-inflamatórias como de IL-10 e TGF-², além de PGE2. Portanto, o objetivo desse estudo será caracterizar o perfil metabólico de DCs tolerogênicas mediante a eferocitose de células tumorais, possibilitando a reprogramação metabólica dessas células como uma alternativa de terapia antitumoral. (AU)