Caracterização e efeito endotelial das micropartículas circulantes de pacientes com COVID-19: efeito da inibição da bradicinina

Resumo

A pandemia ocasionada pela infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2, cuja doença ficou conhecida como COVID-19, se disseminou rapidamente pelo mundo. Estudos demonstram que de 40 a 80% de pacientes recuperados da infecção por SARS-CoV-2 desenvolvem complicações cardiovasculares que podem persistir por até 12 meses após o diagnóstico. Frente ao grande número de indivíduos que foram infectados mundialmente, elucidar mecanismos fisiopatológicos associados às consequências cardiovasculares pós-COVID-19 é importante para identificar estratégias terapêuticas adicionais. As micropartículas (MP), microestruturas membranosas derivadas de células, são liberadas na ativação celular, apoptose ou estresse oxidativo e podem causar dano endotelial. Sabe-se que a disfunção endotelial é um dos potenciais mecanismos que contribuem para as persistentes sequelas cardiovasculares pós-COVID-19. O aumento de MP circulantes pode perdurar por meses após a infecção por SARS-CoV-2. Assim, as MP circulantes, além de biomarcadores, podem ser mediadoras de efeitos endoteliais na síndrome pós-COVID-19. A inibição farmacológica do sistema calicreína-cinina (KKS) com o uso do antagonista do receptor B2 (B2R) (acetato de icatibanto-Firazyr) e do inibidor C1 esterase (Berinert) nas fases iniciais da COVID-19 grave mostrou-se seguro e eficaz em melhorar o CT score do pulmão e aumentou os níveis de eosinófilos. A enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2), receptor do SARS-CoV-2, é co-expressa com elementos do KKS em células alveolares, e assim, a bradicinina pode ser uma extensão da ativação SARS-CoV-2/ACE-2 e contribuir para os sintomas clínicos da COVID-19, incluindo a disfunção endotelial. Frente a esse cenário, o objetivo do presente projeto é investigar a concentração, origem e efeito endotelial de MP circulantes isoladas de indivíduos 1 e 6 meses após alta hospitalar por COVID-19 grave, que foram tratados ou não, na fase aguda da infecção, com Firazyr (antagonista B2R) ou Berinert (inibidor C1 esterase). Levantamos a hipótese de que a inibição do KKS pode resultar em melhora do perfil e na atividade de MP circulantes na fase pós-COVID-19. Para tal, propomos quantificar e isolar MP de amostras de plasma de pacientes que desenvolveram COVID-19 grave e foram incluídos no ensaio clínico ITHACA (COVID-19 Treated by c1 esterase inHibitor And iCAtibant) (PMID 33472675). A expressão de proteínas pró-inflamatórias e pró- e antioxidantes serão avaliadas nas MP isoladas e nas células endoteliais expostas in vitro às MPs. Também será avaliado o efeito das MP isoladas dos pacientes pós-COVID-19 na vasodilatação-dependente do endotélio em artérias saudáveis. (AU)