Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) como marcador de risco para trombose e/ou progressão acelerada de aterosclerose em pacientes com hipercolesterolemia familiar e em modelo experimental

• Processo: 14/20595-1
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2015
• Vigência (Término): 30 de junho de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Percíllia Victória Santos de Oliveira
• Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Isomerases de dissulfetos de proteínas Trombose Aterosclerose Hiperlipoproteinemia tipo II

Resumo

A Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) é uma chaperona oxiredutase ditiol-dissulfeto da superfamília tiorredoxina, que catalisa a formação e isomerização de pontes dissulfeto como um componente funcional essencial da síntese e processamento de proteínas. Apesar de se localizar principalmente no retículo endoplasmático, PDI tem sido relatada em outras localizações intracelulares, bem como na superfície celular. A PDI é secretada por diversos tipos celulares e foi ainda encontrada em micropartículas. Particularmente em plaquetas e células endoteliais, PDI e outras tiol-isomerases exercem efeitos funcionais relevantes, sendo importante na formação de trombos após a lesão vascular. A dislipidemia, principalmente aumento do nível de LDL no plasma sanguíneo, ocupa um papel de maior relevância no desenvolvimento da aterosclerose. Desta forma, a hipercolesterolemia é um fator de risco estabelecido para aterogênese e depende de fatores ambientais e genéticos. A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica e progressiva caracterizada por acúmulo de lipídios e elementos fibrosos nas artérias que dificulta o fluxo sanguíneo e até mesmo a obstrução das mesmas. Não há ainda marcador(es) plasmático(s) que indique maior risco de lesão instável e progressão acelerada da aterosclerose. Estudos recentes de nosso laboratório abordaram a expressão da PDI em placas de ateroma humanas e encontramos uma forte expressão da PDI, e uma correlação direta significativa entre a imunomarcação para a PDI e remodelamento expansivo do vaso, bem como com o grau de complexidade da placa (fortemente expressa no trombo arterial). Ainda mostramos que artérias lesadas de coelhos secretam PDI ex vivo e o trombo formado após a lesão apresenta expressão de PDI em sua superfície. Diante disso, é possível propor que PDI e, em geral, tiol-isomerases, seja(m) um importante marcador de instabilidade de lesão e risco de trombose. Além disso, propomos que a PDI plasmática circulante, que deve refletir o pool total de PDI extracelular, poderia ser um marcador de risco de progressão acelerada e instabilização da placa e consequente trombose. Portanto, o objetivo deste estudo consiste em investigar se a PDI circulante é um marcador independente de risco para trombose, disfunção endotelial e/ou inflamação em doença aterosclerótica em pacientes com hipercolesterolemia familiar e em modelos experimentais. (AU (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NOLASCO, PATRICIA; FERNANDES, CAROLINA GONCALVES; RIBEIRO-SILVA, JOAO CARLOS; OLIVEIRA, PERCILLIA V. S.; SACRINI, MARIANA; DE BRITO, ISIS VASCONCELOS; DE BESSA, TIPHANY CORALIE; PEREIRA, LYGIA V.; TANAKA, LEONARDO Y.; ALENCAR, ADRIANO; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Impaired vascular smooth muscle cell force-generating capacity and phenotypic deregulation in Marfan Syndrome mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1866, n. 1 JAN 1 2020. Citações Web of Science: 0.

SANTOS DE OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; GARCIA-ROSA, SHEILA; AZEVEDO SACHETTO, ANA TERESA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; DEBBAS, VICTOR; DE BESSA, TIPHANY CORALIE; SILVA, NATHALIA TENGUAN; PEREIRA, ALEXANDRE DA COSTA; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; SANTORO, MARCELO LARAMI; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Protein disulfide isomerase plasma levels in healthy humans reveal proteomic signatures involved in contrasting endothelial phenotypes. REDOX BIOLOGY, v. 22, APR 2019. Citações Web of Science: 1.

DE BESSA, TIPHANY CORALIE; PAGANO, ALESSANDRA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; SANTOS OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; MENDONCA, SAMIR ANDRADE; KOVACIC, HERVE; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Subverted regulation of Nox1 NADPH oxidase-dependent oxidant generation by protein disulfide isomerase A1 in colon carcinoma cells with overactivated KRas. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, FEB 13 2019. Citações Web of Science: 2.

OLIVEIRA, PERCILLIA V. S.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Implications of plasma thiol redox in disease. Clinical Science, v. 132, n. 12, p. 1257-1280, JUN 29 2018. Citações Web of Science: 14.

ARAUJO, THAIS L. S.; ZEIDLERA, JULIANNA D.; OLIVEIRA, PERCILLIA V. S.; DIAS, MATHEUS H.; ARMELIN, HUGO A.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Protein disulfide isomerase externalization in endothelial cells follows classical and unconventional routes. Free Radical Biology and Medicine, v. 103, p. 199-208, FEB 2017. Citações Web of Science: 11.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

OLIVEIRA, Percíllia Victória Santos de. Proteína dissulfeto isomerase plasmática: detecção e correlação com assinaturas proteômicas ligadas a distintos fenótipos endoteliais em indivíduos saudáveis. 2019. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD) São Paulo.