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Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) como marcador de risco para trombose e/ou progressão acelerada de aterosclerose em pacientes com hipercolesterolemia familiar e em modelo experimental

Processo: 14/20595-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2015
Vigência (Término): 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Percíllia Victória Santos de Oliveira
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Isomerases de dissulfetos de proteínas   Trombose   Aterosclerose   Hiperlipoproteinemia tipo II

Resumo

A Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) é uma chaperona oxiredutase ditiol-dissulfeto da superfamília tiorredoxina, que catalisa a formação e isomerização de pontes dissulfeto como um componente funcional essencial da síntese e processamento de proteínas. Apesar de se localizar principalmente no retículo endoplasmático, PDI tem sido relatada em outras localizações intracelulares, bem como na superfície celular. A PDI é secretada por diversos tipos celulares e foi ainda encontrada em micropartículas. Particularmente em plaquetas e células endoteliais, PDI e outras tiol-isomerases exercem efeitos funcionais relevantes, sendo importante na formação de trombos após a lesão vascular. A dislipidemia, principalmente aumento do nível de LDL no plasma sanguíneo, ocupa um papel de maior relevância no desenvolvimento da aterosclerose. Desta forma, a hipercolesterolemia é um fator de risco estabelecido para aterogênese e depende de fatores ambientais e genéticos. A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica e progressiva caracterizada por acúmulo de lipídios e elementos fibrosos nas artérias que dificulta o fluxo sanguíneo e até mesmo a obstrução das mesmas. Não há ainda marcador(es) plasmático(s) que indique maior risco de lesão instável e progressão acelerada da aterosclerose. Estudos recentes de nosso laboratório abordaram a expressão da PDI em placas de ateroma humanas e encontramos uma forte expressão da PDI, e uma correlação direta significativa entre a imunomarcação para a PDI e remodelamento expansivo do vaso, bem como com o grau de complexidade da placa (fortemente expressa no trombo arterial). Ainda mostramos que artérias lesadas de coelhos secretam PDI ex vivo e o trombo formado após a lesão apresenta expressão de PDI em sua superfície. Diante disso, é possível propor que PDI e, em geral, tiol-isomerases, seja(m) um importante marcador de instabilidade de lesão e risco de trombose. Além disso, propomos que a PDI plasmática circulante, que deve refletir o pool total de PDI extracelular, poderia ser um marcador de risco de progressão acelerada e instabilização da placa e consequente trombose. Portanto, o objetivo deste estudo consiste em investigar se a PDI circulante é um marcador independente de risco para trombose, disfunção endotelial e/ou inflamação em doença aterosclerótica em pacientes com hipercolesterolemia familiar e em modelos experimentais. (AU (AU)

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