Investigação dos mecanismos redox dependentes envolvidos na resistência ao Vemurafenibe em células de Melanoma

Resumo

O melanoma é um tipo de câncer de pele extremamente agressivo. Esta característica está associada a maior capacidade de metastização e quimiorresistência do tumor. As espécies reativas de oxigênio (ROS) contribuem para o início da tumorigênese, proliferação, invasão e metástase. A metástase é um dos fatores mais importantes relacionados ao pior prognóstico e responsável por grande parte da morbidade relacionada aos tumores sólidos. O entendimento do papel destes oxidantes na etiologia e progressão do melanoma é fundamental para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas no tratamento desta doença. A família das NADPH oxidases, uma enzima dedicada a geração de ROS, tem sido apontada como uma importante fonte de oxidantes na progressão e reincidência do melanoma. Entre as isoformas, a NADPH oxidase 4 (Nox4) encontra-se aumentada em pacientes com melanoma e tem sido implicada na sobrevivência de células de melanoma. A expressão de Nox4 está envolvida na organização do citoesqueleto e nas alterações de fenótipo de células musculares lisas vasculares. A Nox2 tem sido implicada na regulação do fator de transcrição NF-kB que leva a expressão de AXL, um receptor tirosina quinase cuja expressão está correlacionada `a resistência a quimioterapia em pacientes com diferentes tipos de câncer. Pretendemos neste projeto investigar o papel da Nox2 e Nox4 nas progressão e resistência das células de melanoma analisando: sobrevivência, migração, invasão e capacidade de formação de colônias em linhagens de melanoma sensíveis e resistentes aos inibidores de B-RAF com expressão diferenciada de Nox2 ou Nox4. Adicionalmente, em amostras primárias de pacientes com melanoma investigaremos o impacto prognóstico da expressão de Nox2 e Nox4 em tumores primários e metastáticos. Nossos dados preliminares sugerem que a expressão desta família de enzimas está correlacionada com a progressão do melanoma. O projeto visa investigar este novo paradigma no tratamento do melanoma proporcionando alternativas para diminuir a sua progressão e resistência aos quimioterápicos. (AU)