Papel da proteína dissulfeto isomerase na geração de espécies reativas de oxigênio pela NADPH oxidase durante o desenvolvimento da hipertensão arterial

Resumo

Espécies reativas de oxigênio (EROs) desempenham papel fundamental como mediadores da sinalização fisiológica e patológica contribuindo para as alterações estruturais e funcionais observadas nas doenças vasculares. Doenças como hipertensão arterial são associadas a alterações vasculares mediadas por EROs tais como alteração do tônus vascular, remodelamento e inflamação. Diversos estudos demonstram que a angiotensina II (Ang II) participa efetivamente no desenvolvimento das patologias do sistema vascular. Estudos demonstram que o uso de antagonistas do receptor AT1 não só melhoram o estado clínico dos pacientes, mas, diminuem o remodelamento, melhoram a função endotelial, reduzem o tônus vasomotor, diminuem a inflamação e a ativação de circuitos patológicos em células musculares lisas vasculares. Estudos clínicos, no entanto, sugerem que o uso de antioxidantes tais como vitaminas ou drogas não são capazes de diminuir a incidência de doenças cardiovasculares. Neste contexto, acreditamos que novas estratégias de prevenção de doenças cardiovasculares devem focar na inibição de enzimas geradoras de EROs, principalmente a NADPH oxidase vascular. Recentemente o nosso grupo identificou a proteína dissulfeto isomerase (PDI), uma ditiol dissulfeto tiol oxidoredutase, chaperona do retículo plasmático como uma proteína capaz de se associar e regular a ativação da NADPH oxidase vascular. Nossos estudos mostraram que intervenções capazes de antagonizar a PDI promoveram uma redução na geração de EROs pela NADPH oxidase em resposta a Ang II. Demonstramos que a PDI é capaz de se associar as subunidades da NADPH oxidase incluindo p22phox, nox1, nox4, nox2 em células vasculares e em células HEK 293 transfectadas com as isoformas da Nox. Estudos recentes do nosso grupo demonstraram ainda que a super expressão de PDI em células musculares lisas vasculares da aorta de coelho (RASM) provoca um aumento da geração de EROs e da expressão de Nox1, sugerindo uma estreita relação entre a expressão de PDI e esta isoforma da NADPH oxidase. EROs tem um papel fundamental na modulação do tônus vascular atuando como segundo mensageiros de vias que regulam o aumento da concentração de cálcio intracelular e também ativando vias sensíveis a cálcio, tais como RhoA/Rho kinase resultando em maior acoplamento actina/miosina e contração. O papel da PDI na modulação da geração de EROs pela NADPH oxidase e suas implicações na reatividade vascular a Ang II na hipertensão arterial permanece desconhecido. O presente projeto tem como objetivo investigar o papel da PDI na reatividade vascular e na geração de EROs pela NADPH oxidase em artérias de resistência durante o desenvolvimento da hipertensão arterial. O entendimento do papel da PDI no estresse oxidativo e disfunção vascular associados a hipertensão arterial pode fornecer novas formas de intervenção terapêutica no controle desta patologia. (AU)