O efeito da combinação de inibidores de BRD4 e da via do mTOR nos co-receptores de imuno checkpoint na Leucemia mieloide aguda

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica complexa que afeta principalmente pacientes idosos (acima de 60 anos), sendo que esses pacientes são os que pior respondem aos tratamentos vigentes. Nesse sentido, percebe-se a grande necessidade de novas alternativas terapêuticas para esse câncer. Na última década, a proteína BRD4 (do inglês, bromodomain-containing protein 4) foi identificada como um dos principais possíveis alvos para o tratamento de LMA. A proteína BRD4 pertence à família das proteínas com bromodomínio e domínio extraterminal (BET), a qual é importante para a regulação epigenética, influenciando, portanto, o processo de expressão gênica. Na última década, a proteína BRD4 foi identificada como um dos principais possíveis alvos para o tratamento de LMA. Nosso grupo observou que a combinação de inibidores de BRD4 com inibidores de PI3K-AKT-mTOR apresentava efeito sinérgico anti-leucêmico. Também demonstramos que a inibição da via PI3K-AKT-mTOR era capaz de quebrar a resistência do tratamento de inibidores de BRD4, sugerindo uma melhor opção terapêutica para pacientes com LMA. Somado a isso, há o papel de destaque que os co-receptores imunocheckpoints vêm ganhando como interessantes alvos terapêuticos na área oncológica. Tendo essas informações como base, esse projeto visa investigar a modulação de correceptores de imunocheckpoint em linhagens celulares de leucemia mieloide aguda tratadas com inibidores de BRD4 em combinação com inibidores da via PI3K-AKT-mTOR. Assim, poderemos contribuir para a melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na resposta das células leucêmicas aos inibidores de BRD4 e da via PI3K-AKT-mTOR, além de agregar um maior conhecimento quanto a regulação de co-receptores imunocheckpoint. Dessa forma, provavelmente ampliaremos as alternativas terapêuticas para LMA, uma vez que o uso de ICBs tem avançado muito e se mostrado bastante promissor, inclusive em tumores hematológicos.