Sinalização purinérgica mediada por exossomos na plasticidade do microambiente tumoral e quimiorresistência do Neuroblastoma

Resumo

Sendo o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças, o Neuroblastoma é responsável por 15% da mortalidade infantil relacionada a neoplasias. Crianças maiores de um ano com Neuroblastoma avançado possuem uma baixa chance de sobrevivência (apenas 34%), com reincidência em mais de 50% dos casos sendo que, tumores reincidentes são resistentes aos tratamentos. Quimioterapia é o tratamento padrão contra o Câncer, contudo a resistência a essa terapia está presente em 90% dos Canceres invasivos. Uma das formas que células tumorais adquirem tolerância à fármacos é através das mudanças dinâmicas do microambiente tumoral (TME) durante o tratamento. Existe um diálogo cruzado entre as células tumorais e seu microambiente que pode ocorrer através de secreção de sinalizadores, como o ATP ou pela transferência de moléculas carreadas por exossomos. A sinalização purinérgica em particular tem ganhado atenção na comunicação celular, pois ATP extracelular e adenosina (ADO), os principais agonistas dos receptores purinérgicos, estão presentes em altas concentrações no TME. Além disso, os receptores P2X7 e P2Y2 estão sendo relacionados com os mecanismos de quimioresistência em inúmeros tipos de Câncer, incluindo o Neuroblastoma. Outro componente abundante no TME são os macrófagos associados ao tumor (TAM), embora sua presença se correlaciona com mau prognóstico devido ao envolvimento com a imunossupressão, neovascularização, invasão, metástase e má resposta ao tratamento, ainda não está esclarecido como TAMs adquirem um fenótipo pró-tumoral. Assim, o objetivo desse projeto é estudar o crosstalk do P2X7 com o P2Y2 na resistência do tumor. Será analisado também o conteúdo exossomal de Neuroblastoma, usando o modelo de quimioresistência in vitro padronizado por nosso grupo. O foco será quantificar nos exossomos, transportadores ABC e enzimas que controlam os níveis de ATP e ADO. Além de estudar como os exossomos de células quimioresistentes interferem na polarização de TAMs e como influenciam o fate de células sensíveis para à resistência no TME, correlacionando com as concentrações de ATP e ADO no meio extracelular e com a expressão dos transportadores ABC. (AU)