Elucidando o impacto de condensados líquidos e sólidos funcionais de proteínas na via de secreção

Resumo

30% de todas as proteínas produzidas em humanos são classificadas e transportadas através do Retículo Endoplasmático e do complexo de Golgi. Apesar da constante e fluída troca de componentes entre essas organelas, suas estruturas permanecem em um estado estacionário dinâmico. Nesse contexto, o como esses compartimentos são estruturados e organizados espacialmente para polarizar a direção da secreção de proteínas permanece obscuro. Além disso, os mecanismos moleculares que determinam o como algumas cargas de transporte podem ser empacotadas, armazenadas e liberadas ainda não são totalmente compreendidos. A formação de condensados líquidos por separação de fase líquido-líquido e a transição reversível para estados amiloides funcionais foram recentemente descobertas como estratégias adotadas pelas células para organizar seu espaço interno. A condensação de biomoléculas em fases "sólidas" e "líquidas" tem implicações muito além daquelas observadas em distúrbios neurodegenerativos. A auto associação de proteínas desempenha diversos papéis funcionais in vivo, tais como a formação de fases semelhantes a líquidos em condensados biomoleculares (incluindo o nucléolo e grânulos P) e a transição para o estado amiloide na formação de biofilmes/hifas. Entretanto, o estudo de condensados funcionais ainda se encontra em seu início e, portanto, requer mais investigações. Neste projeto, propomos investigar a biologia (des)estrutural de auto associação de proteínas/peptídeos para testarmos o impacto da formação de condensados "líquidos" e "sólidos" de proteínas em duas hipóteses paralelas associadas à via secretora. A primeira assume que fases líquido cristalinas formadas por proteínas da matriz de Golgi podem organizar compartimentos de membrana. Portanto, o Golgi seria essencialmente um "líquido-cristalino" com uma organização interna formada por separações de fase líquido-líquido. A segunda hipótese assume que um passo natural no armazenamento e liberação de neuropeptídeos nos grânulos de secreção derivados de Golgi, envolveria a montagem/desmontagem dinâmica de amiloides funcionais sem a necessidade de uma maquinaria celular especializada. Consequentemente, sua agregação dentro de grânulos de secreção e posterior liberação para o espaço extracelular seriam dependentes apenas das diferentes propriedades físico-químicas experimentadas ao longo da via secretora. Nossos resultados potencialmente impactarão e reformularão um dos processos da biologia celular mais bem estudados (via exocítica eucariota clássica) e expandirão nosso conhecimento sobre a relevância funcional dos condensados de proteínas. (AU)