Novas Estratégias terapêuticas utilizando nanocompostos com digoxina modificada para a Hemiplegia Alternante da Infância (AHC)

Resumo

Os esteroides cardiotônicos (ECTs) são substâncias capazes de interagir com a Na/K-ATPase e ativar vias de sinalização envolvidas na sobrevivência celular. Esta enzima é responsável pelo principal transporte iônico do cérebro, mantendo as condições intracelulares ideais. A Ouabaína (OUA) é um dos ECTs mais estudados no SNC, onde se tem observado a sua capacidade em reduzir a neuroinflamação induzida por LPS via inibição da ativação do fator nuclear NF-KB levando a uma redução de citocinas pro-inflamatórias tais como, IL-1B e TNF-alfa. Ademais, estudos têm observado que a OUA tem a capacidade de modular o sistema imune, reduzindo a inflamação periférica. Interessantemente, trabalhos recentes realizados por nosso grupo com derivados sintéticos da digoxina, BD-21 e BD-15, demonstraram em baixas doses e concentrações, respectivamente, um efeito anti-inflamatório e neuroprotetor em modelos in vivo e in vitro. Ademais, a BD-14 e BD-15 mostraram seletividade para a isoforma alfa3, e foram capazes de estimular a atividade na isoformas alfa3 da NKA de rato transfectadas em células da linhagem Sf9 através do sistema de expressão baculovírus. A hemiplegia alternada da infância (AHC) é uma doença rara caracterizada por episódios de hemiplegia em qualquer lado do corpo e eventos paroxísticos. A etiologia da doença decorre de mutações no gene ATP1A3, que codifica a isoforma alfa3-Na/K-ATPase. O tratamento da AHC ainda permanece paliativo, e um dos desafios de desenvolver terapias farmacológicas e genéticas para tratamento da AHC resulta da incapacidade de fármacos e biomoléculas com seletividade para ação na NKA em atravessar efetivamente a barreira hematoencefálica (BHE). Este desafio de cruzar o BBB poderia ser superado através da utilização de novos sistemas terapêuticos de nano-entrega para transportar com segurança e eficiência agentes farmacologicamente ativos (fármacos ou genes) para cérebro. Além disso, explorar a sinergia entre a nanomedicina e terapias farmacológicas e genéticas pode ser um grande avanço no tratamento de várias doenças, incluindo AHC e doenças neurodegenerativas. Assim, considerando-se a lipofilicidade da molécula BD-15 e seus derivados e as vantagens da administração oral (que incluem a comodidade e aceitação do paciente), propõe-se sua incorporação em carreadores lipídicos nanoestruturados com a superfície modificada por polissorbato 80. O desenvolvimento de um produto com uso oral pode inclusive ser empregado na forma nasal que seria interessante para o uso infantil. (AU)