Neuroplasticidade induzida pela ativação da sinalização Klotho, Na, K-ATPase mediadores da neuroinflamação e o sistema glutamatérgico como estratégia para novos alvos terapêuticos para o envelhecimento e doenças neurodegenerativas

Resumo

Estudos recentes do nosso grupo revelam que as vias de sinalização da proteína ±-Klotho, glutamato, mediadores da resposta inflamatória no sistema nervoso central (SNC), e das diferentes isoformas da proteína Na,K-ATPase (NKA) como bomba e receptor dos esteroides endógenos (hormônio com ações semelhantes a ouabaína) estão associados a neuroplasticidade e neuroproteção. Esse efeito desencadeado por estratégias farmacológicas (Cardiosteróides, ±-Klotho recombinante, curcumina, PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog on Chromosome Ten), Rotenona (um inibidor do complexo I da cadeia transportadora de elétrons,), agonista inverso do receptor de canabinoides (CB1), e pela proteína GPNMB (glicoproteína não metastática de melanoma B) ou não farmacológicas (dieta intermitente, exercício físico) envolvem interação entre células da glia e neuronais através da ativação de vias intracelulares envolvendo diversos mediadores (como por exemplo, glutamato e citocinas), fatores de transcrição e modulação de genes que irão exercem uma influência marcante nos processos adaptativos que previnem o envelhecimento precoce, além de desempenhar função importante na cognição e nos processos neurodegenerativos. O objetivo geral deste projeto temático é o de dar continuidade aos estudos que procuram avaliar o efeito destes agentes no SNC (Processo Temático FAPESP 2016/07427-8), explorando as modificações na neuroplasticidade induzidas por estes mediadores na vigência de uma alteração na expressão das proteínas ±-Klotho, e das isoformas da NKA. Os estudos envolvem abordagens in vitro utilizando modelos de células neuronais e da glia, assim como estudos in vivo com abordagem comportamental e bioquímica na presença (ou ausência) de alterações de expressão destas proteínas (através do uso de vetores, RNA de interferência ou mesmo de animais transgênicos que apresentem alterações específicas na expressão destas proteínas), em certos modelos de inflamação (obesidade e asma), e em humanos (pacientes em diálise). Existem perspectivas de estudar alterações moleculares, morfológicas e funcionais de neurônios corticais de pacientes via indução de células tronco pluripotentes (iPSCs) o que ajuda a desvendar os mecanismos do surgimento do declínio cognitivo associado a doença crônico renal revelado em estudos anteriores do nosso grupo visando desvendar possíveis alvos farmacológicos e marcadores biológicos. (AU)