Exploração das vias de sinalização purinérgica como mecanismo de ativação plaquetária na síndrome antifosfolípide

Resumo

A síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma das principais causas adquiridas de trombose e perda gestacional. Até o momento, a tratamento anticoagulante definitivo é o único tratamento recomendado para as complicações trombóticas da SAF. Apesar da anticoagulação, a taxa de recidiva é alta, e a prevenção de doenças microvasculares, que levam a deterioração de órgãos-alvo, insuficiente. Entretanto, tratamentos complementares para combater as manifestações resistentes a anticoagulantes não estão determinados. Nosso grupo recentemente demonstrou que há sinais de estímulo a sinalização purinérgica em plaquetas de pacientes com SAF, apoiado pela hiper-reatividade ao ADP, hiperexpressão do receptor P2Y12 e diminuição dos níveis intracelulares de cAMP e cGMP. Sabe-se que as células ativadas ou senescentes liberam nucleotídeos de purina, como ATP e ADP, que se ligam a receptores da superfície celular para desencadear inflamação e ativação plaquetária. Como contraponto, células endoteliais expressam as ectonucleotidases de superfície CD39 e CD73, que catalisam a degradação do ATP em adenosina, criando assim um "halo" anti-inflamatório e antitrombótico ao redor da célula. A adenosina restringe a ativação plaquetária ativando seus receptores de superfície (A2A) e, assim, aumentando o cAMP intracelular. Nossa hipótese é, na SAF, ocorra resistência aos mecanismos inibitórios mediados pela adenosina nas plaquetas ou inativação da degradação de ATP e ADP mediada pelos receptores endoteliais CD39/CD73. Nesse contexto, o objetivo do estudo atual é avaliar a ação dos receptores de adenosina na agregação plaquetária em pacientes com SAF primária trombótica (SAF-t) e caracterizar, por meio de ensaios funcionais e bioquímicos, as vias de ativação e inibição da sinalização purinérgica e dos nucleotídeos cíclicos. Como objetivo secundário iremos avaliar se a presença de aPL altera a expressão das ectonucleotidases CD39 e CD73 em células endoteliais. Com isso, esperamos fornecer uma nova compreensão sobre a função que a sinalização purinérgica desempenha na ativação plaquetária e nos eventos trombóticos que afligem os pacientes com SAF. Esperamos, ainda, poder identificar vias mais promissoras (e, possíveis terapias) que merecem ser testadas clinicamente nos pacientes.