Investigação dos efeitos analgésicos de novos derivados não antibióticos das tetraciclinas sobre alodinia mecânica e hiperalgesia térmica em modelo pré-clínico de neuralgia do trigêmeo

Resumo

A lesão do nervo trigêmeo reflete a mais debilitante forma de neuralgia facial. Na neuralgia do trigêmeo, o quadro álgico instala-se e desaparece de forma súbita e reaparece em diferentes intervalos, que são desencadeados por estímulos inócuos em toda área de inervação trigeminal. A fisiopatologia desta condição conta com modificações estruturais e funcionais a nível central e periférico e muitas vezes a sintomatologia é refratária ao tratamento. Estudos anteriores sugerem que as tetraciclinas (TCs) apresentam propriedades analgésicas interessantes. Testaremos, aqui, se tais propriedades poderiam ser encontradas em TCs recém-sintetizadas sem atividade antibiótica em modelo de neuralgia trigeminal (in vivo) e em células de gânglio trigeminal desafiadas por ambiente inflamogênico (in vitro). Usando o modelo de constrição do ramo infraorbitário em ratos (Wistar - 250g), testaremos os efeitos de DDMC (5, 10, 20mg/kg, s.c.) e DDOX (10, 20, 40mg/kg s.c.), dois compostos que são derivados não antibióticos de demeclociclina e doxiciclina, respectivamente. Vasta literatura sugere que a neuroinflamação tem um papel importante na indução e manutenção da dor crônica. Evidências crescentes sugerem também que citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas produzidas por astrócitos e micróglia controlam a liberação de glutamato astrocítico e podem contribuir, mais especificamente, para a perda da função de transportadores de glutamato (GluTs), facilitando a sensibilização central durante o desenvolvimento e manutenção da dor neuropática. A modulação molecular de GluTs pode se tornar, portanto, uma abordagem terapêutica prospectiva para o manejo da dor na neuralgia trigeminal. Desta forma, este estudo objetivará analisar, in vivo, os efeitos de DDMC e DDOX sobre (i) as respostas de alodinia mecânica e hiperalgesia térmica orofaciais; (ii) alterações neuroinflamatórias em gânglio trigeminal (GT) e núcleo espinal do trigêmeo (Sp5): ativação de células gliais, PGE2, TNF-±, IL-1², IL-6, BDNF, CGRP, Substância P; (iii) as alterações da sinalização glutamatérgica causadas pelos fatores inflamatórios produzidos em GT e Sp5. Adicionalmente, os efeitos de DDMC e DDOX serão investigados sobre (iv) a sinalização glutamatérgica de células de GT em cultura desafiadas a agentes inflamogênicos. Os achados deste estudo irão avançar o conhecimento sobre os efeitos anti-nociceptivos das tetraciclinas não relacionados à sua atividade antibiótica e a compreensão da neurofisiologia trigeminal, que, em conjunto, auxiliarão na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento da neuralgia do nervo trigêmeo. (AU)