Explorando o duplo papel de CD98hc na eritropoiese humana e na Malária Vivax

Resumo

Plasmodium vivax causa 14,3 milhões de infecções anualmente, com 3,3 mil milhões de pessoas em risco em todo o mundo. Não há vacina eficaz disponível. P. vivax só invade reticulócitos imaturos, que expressam altos níveis de CD71, correspondendo a <1,5% dos glóbulos vermelhos (RBCs) circulantes. CD71 é o receptor para PvRBP2b, um membro da família de proteínas de ligação de reticulócitos de P. vivax (PvRBP). Outro membro da família, PvRBP2a, foi recentemente identificado como o ligante de um receptor eritrocitário, a cadeia pesada de CD98 (CD98hc). Codificada pelo gene SLC3A2, CD98hc faz parte de um complexo multifuncional envolvido no transporte de aminoácidos, adesão celular, ativação imunológica e, recentemente, teve seu papel reconhecido na eritropoiese murina. Nossa hipótese é que o CD98hc possa ser um importante modulador do risco de malária vivax. Neste contexto, alterações na expressão ou função de CD98hc, devido ao polimorfismo natural em populações humanas, podem reduzir a infecção por P. vivax por (1) acelerar a maturação dos glóbulos vermelhos e a perda de CD71, conforme observado em camundongos, inibindo assim a entrada através da via CD71-PvRBP2b e (2) diminuir a afinidade de ligação a CD98hc, inibindo assim a entrada através da via CD98hc-PvRBP2a. Aqui, valemo-nos de uma colaboração sinérgica para superar os obstáculos existentes. Para tanto, utilizaremos um modelo de camundongo humanizado capaz de manter a eritropoiese humana bem como de infectar-se por estágios sanguíneos de P. vivax (Parceiro 1), e uma coorte pré-existente de base populacional na Amazônia brasileira que inclui indivíduos com risco variado de infecção por P. vivax (Parceiro 2). Vamos examinar: (1) o papel in vivo do CD98 na eritropoiese humana e na infecção por P. vivax, (2) se a diversidade genética no locus SLC3A2 e os níveis de anticorpos anti-PvRBP2a em populações amazônicas estão associados ao risco de malária vivax e (3) os efeitos das intervenções direcionadas a CD98hc in vivo na eritropoiese humana e na infecção por P. vivax. O conhecimento sobre a interação recém descoberta entre P. vivax e um receptor-chave da célula hospedeira deve oferecer novas oportunidades para o desenvolvimento de novas terapêuticas baseadas em CD98hc e vacinas baseadas em PvRBP2a. (AU)