Estudo dos mecanismos de secreção e ação da insulina em diferentes modelos animais: neonatos, desnutridos, hiperlipidêmicos e resistentes a insulina

Resumo

O diabetes mellitus (DM) é definido como uma síndrome de híperglicemia crônica resultante da falta de produção de insulina e/ou de resistência à ação deste horinônio. A classificação do DM inclui: a) diabetes mellitus ínsulino-dependente(DMID), ou tipo 1, b) diabetes mellitus não-insulino-dependente (DNWID) ou tipo2, C) diabetes mellitus associado a outras doenças ou secundário e, d) diabetes mellitus gestacional. O DM tipo 1, comumente encontrado em crianças e adolescentes, tem origem auto-imune. Variações desta categoria têm sido propostas mais recentemente. Dentre elas o diabetes auto-imune latente (LADA) cujos pacientes desenvolvem o DM tipo 1 de uma forma não clássica, a partir dos 20anos de idade, constituindo significativa fração dos diabéticos adultos. Cerca de 90% dos casos de diabetes mellitus consiste no tipo 2. A instalação deste tipo de diabetes resulta de um aumento da resistência à ação da insulina seguida da incapacidade das células B pancreáticas em secretar quantidades adequadas do hormônio para compensar a hiperglicemia. I. Sabe-se que a resposta das células alvo à insulina envolve a fosforilação de resíduos tirosina do receptor de insulina (IR) e de diferentes proteínas classificadas como substratos do receptor de insulina (IRSs). Esses substratos acoplam o IR a inúmeras proteínas intracelulares entre as quais a PI-3 quinase, Grb2/SOS, SUP2, NCK, CRK, etc. Recentemente, identificamos em ilhotas de Langer hans isoladas de ratos, a presença do IR e de seus substratos IRS-1 e IRS-2. Estas proteínas (IR,IRS-1 e MS-2) apresentaram aumento significativo da fosforilação em resíduos tirosina após estimulação com glicose (1 1 ou 22 mM) ou insulina (10-7M),indicando possível função regulatória (feed back) da insulina sobre sua própria secreção. Mais recentemente, demonstrou-se através de animais transgênicos que o nocaute do IRS-2, mas não do IRS-I, - induziu alterações semelhantes aquelas observadas no DM tipo 2, ou seja, aumento da resistência periférica à insulina, seguida de redução da secreção do hormônio. Ainda, foi observado que a transcrição gênica responsável pela síntese de insulina é auto-estimulada através da cascata que envolve o IRS-2, PI-3 quinase e p70 s6K. Portanto, fica evidente a participação dos IRSS, especialmente do IRS-2 nos processos de síntese e de secreção de insulina... (AU)