Artificial Intelligence Applied to the Rapid Identification of New Antimalarial Candidates with Dual-Stage Activity

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Lima, Marilia N. N. ^[1] ; Borba, Joyce V. B. ^{[1, 2]} ; Cassiano, Gustavo C. ^{[3, 2]} ; Mottin, Melina ^[1] ; Mendonca, Sabrina S. ^[1] ; Silva, Arthur C. ^[1] ; Tomaz, Kaira C. P. ^[2] ; Calit, Juliana ^[4] ; Bargieri, Daniel Y. ^[4] ; Costa, Fabio T. M. ^[2] ; Andrade, Carolina H. ^{[1, 2]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Fed Goias, Fac Pharm, LabMol Lab Mol Modeling & Drug Design, Rua 240, Qd 87, BR-74605170 Goiania, Go - Brazil

^[2] Inst Biol, Dept Genet Evolut Microbiol & Immunol, Lab Trop Dis Prof Dr Luiz Jacintho da Silva, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[3] Univ Nova Lisboa, Inst Higiene & Med Trop, Global Hlth & Trop Med GHTM, Lisbon - Portugal

^[4] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Parasitol, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: CHEMMEDCHEM; v. 16, n. 7, p. 1093-1103, APR 8 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Increasing reports of multidrug-resistant malaria parasites urge the discovery of new effective drugs with different chemical scaffolds. Protein kinases play a key role in many cellular processes such as signal transduction and cell division, making them interesting targets in many diseases. Protein kinase 7 (PK7) is an orphan kinase from the Plasmodium genus, essential for the sporogonic cycle of these parasites. Here, we applied a robust and integrative artificial intelligence-assisted virtual-screening (VS) approach using shape-based and machine learning models to identify new potential PK7 inhibitors with in vitro antiplasmodial activity. Eight virtual hits were experimentally evaluated, and compound LabMol-167 inhibited ookinete conversion of Plasmodium berghei and blood stages of Plasmodium falciparum at nanomolar concentrations with low cytotoxicity in mammalian cells. As PK7 does not have an essential role in the Plasmodium blood stage and our virtual screening strategy aimed for both PK7 and blood-stage inhibition, we conducted an in silico target fishing approach and propose that this compound might also inhibit P. falciparum PK5, acting as a possible dual-target inhibitor. Finally, docking studies of LabMol-167 with P. falciparum PK7 and PK5 proteins highlighted key interactions for further hit-to lead optimization. (AU)

• Processo FAPESP: 15/20774-6 - Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax.
• Beneficiário: Gustavo Capatti Cassiano
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 13/13119-6 - Biologia celular e genética molecular de hemoparasitas
• Beneficiário: Daniel Youssef Bargieri
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 17/18611-7 - Desenvolvimento de novas ferramentas para busca e validação de alvos moleculares para terapia contra Plasmodium vivax
• Beneficiário: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 18/24878-9 - Pesquisa de compostos bloqueadores da transmissão de Plasmodium usando novos modelos experimentais
• Beneficiário: Juliana Calit Paim
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 18/07007-4 - Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo
• Beneficiário: Elizabeth Bilsland
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/21854-4 - Priorização de quinases e descoberta de compostos com atividade antimalárica contra diferentes estágios de Plasmodium vivax utilizando ferramentas de quimiogenômica, bioinformática, quimioinformática e ensaios experimentais
• Beneficiário: Joyce Villa Verde Bastos Borba
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado