Integrative Multi-Kinase Approach for the Identification of Potent Antiplasmodial Hits

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Lima, Marilia N. N. ; Cassiano, Gustavo C. ; Tomaz, Kaira C. P. ; Silva, Arthur C. ; Sousa, Bruna K. P. ; Ferreira, Leticia T. ; Tavella, Tatyana A. ; Calit, Juliana ; Bargieri, Daniel Y. ; Neves, Bruno J. ; Costa, Fabio T. M. ; Andrade, Carolina Horta

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: RONTIERS IN CHEMISTR; v. 7, p. 14-pg., 2019-11-21.

Resumo

Malaria is a tropical infectious disease that affects over 219 million people worldwide. Due to the constant emergence of parasitic resistance to the current antimalarial drugs, the discovery of new antimalarial drugs is a global health priority. Multi-target drug discovery is a promising and innovative strategy for drug discovery and it is currently regarded as one of the best strategies to face drug resistance. Aiming to identify new multi-target antimalarial drug candidates, we developed an integrative computational approach to select multi-kinase inhibitors for Plasmodium falciparum calcium-dependent protein kinases 1 and 4 (CDPK1 and CDPK4) and protein kinase 6 (PK6). For this purpose, we developed and validated shape-based and machine learning models to prioritize compounds for experimental evaluation. Then, we applied the best models for virtual screening of a large commercial database of drug-like molecules. Ten computational hits were experimentally evaluated against asexual blood stages of both sensitive and multi-drug resistant P. falciparum strains. Among them, LabMol-171, LabMol-172, and LabMol-181 showed potent antiplasmodial activity at nanomolar concentrations (EC50 <= 700 nM) and selectivity indices >15 folds. In addition, LabMol-171 and LabMol-181 showed good in vitro inhibition of P. berghei ookinete formation and therefore represent promising transmission-blocking scaffolds. Finally, docking studies with protein kinases CDPK1, CDPK4, and PK6 showed structural insights for further hit-to-lead optimization studies. (AU)

• Processo FAPESP: 17/02353-9 - Bioinformática, Quimiogenômica e Quimioinformática aplicados à Descoberta de Novos Fármacos e Produtos Biotecnológicos
• Beneficiário: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Brasil
• Processo FAPESP: 18/05926-2 - Triagem virtual e validação experimental de inibidores da CK1 (caseína quinase 1) de Plasmodium spp. com potencial antimalárico
• Beneficiário: Kaira Cristina Peralis Tomaz
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 13/13119-6 - Biologia celular e genética molecular de hemoparasitas
• Beneficiário: Daniel Youssef Bargieri
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 18/24878-9 - Pesquisa de compostos bloqueadores da transmissão de Plasmodium usando novos modelos experimentais
• Beneficiário: Juliana Calit Paim
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 18/07007-4 - Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo
• Beneficiário: Elizabeth Bilsland
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 15/20774-6 - Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax.
• Beneficiário: Gustavo Capatti Cassiano
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 12/16525-2 - Plasmodium vivax: patogênese e infectividade
• Beneficiário: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/18611-7 - Desenvolvimento de novas ferramentas para busca e validação de alvos moleculares para terapia contra Plasmodium vivax
• Beneficiário: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático