Synthesis and Anti-Mycobacterium tuberculosis Activity of Imidazo[2,1-b][1,3]oxazine Derivatives against Multidrug-Resistant Strains

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Fernandes, Guilherme F. S. ; Manieri, Karyn F. ; Bonjorno, Andressa F. ; Campos, Debora L. ; Ribeiro, Camila M. ; Demarqui, Fernanda M. ; Ruiz, Daniel A. G. ; Nascimento-Junior, Nailton M. ; Denny, William A. ; Thompson, Andrew M. ; Pavan, Fernando R. ; Dos Santos, Jean L.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: CHEMMEDCHEM; v. 18, n. 12, p. 10-pg., 2023-04-21.

Resumo

The emergence of multidrug-resistant strains of M. tuberculosis has raised concerns due to the greater difficulties in patient treatment and higher mortality rates. Herein, we revisited the 2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine scaffold and identified potent new carbamate derivatives having MIC90 values of 0.18-1.63 mu M against Mtb H37Rv. Compounds 47-49, 51-53, and 55 exhibited remarkable activity against a panel of clinical isolates, displaying MIC90 values below 0.5 mu M. In Mtb-infected macrophages, several compounds demonstrated a 1-log greater reduction in mycobacterial burden than rifampicin and pretomanid. The compounds tested did not exhibit significant cytotoxicity against three cell lines or any toxicity to Galleria mellonella. Furthermore, the imidazo[2,1-b][1,3]oxazine derivatives did not show substantial activity against other bacteria or fungi. Finally, molecular docking studies revealed that the new compounds could interact with the deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn) in a similar manner to pretomanid. Collectively, our findings highlight the chemical universe of imidazo[2,1-b][1,3]oxazines and their promising potential against MDR-TB. (AU)

• Processo FAPESP: 18/00163-0 - Desenvolvimento e busca de novos antimicrobianos contra Tuberculose: da triagem a estudos pré-clínicos in vivo
• Beneficiário: Fernando Rogério Pavan
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/00187-7 - Planejamento, estudos computacionais, síntese e avaliação farmacológica de novas substâncias bioativas frente aos receptores de nicotínicos de acetilcolina alfa7 e alfa4beta2
• Beneficiário: Nailton Monteiro Do Nascimento Júnior
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/08370-5 - Análise da atividade in vitro e in vivo de derivados nitroimidazóis frente ao Mycobacterium tuberculosis
• Beneficiário: Karyn Fernanda Manieri
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 20/13279-7 - Síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados nitroimidazooxazina úteis para o tratamento da tuberculose multirresistente
• Beneficiário: Jean Leandro dos Santos
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/17739-2 - Síntese de Novos Derivados de Nitroimidazooxazina Planejados como Agentes Antituberculose
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 16/09502-7 - Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 21/14973-7 - Síntese e avaliação de novos derivados nitroimidazooxazina planejados para atuar contra Mycobacterium tuberculosis resistente à fármacos
• Beneficiário: Andressa Francielli Bonjorno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 20/13497-4 - Busca do mecanismo de ação e efeito terapêutico de novas classes de fármacos contra Mycobacterium tuberculosis
• Beneficiário: Fernando Rogério Pavan
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular