Pyrimidine Azepine Targets the Plasmodium bc₁ Complex and Displays Multistage Antimalarial Activity

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Calit, Juliana ; Prajapati, Surendra K. ; Benavente, Ernest D. ; Araujo, Jessica E. ; Deng, Bingbing ; Miura, Kazutoyo ; Annunciato, Yasmin ; Moura, Igor M. R. ; Usui, Miho ; Medeiros, Jansen F. ; Andrade, Carolina H. ; Silva-Mendonca, Sabrina ; Simeonov, Anton ; Eastman, Richard T. ; Long, Carole A. ; Araujo, Maisa da Silva ; Williamson, Kim C. ; Aguiar, Anna Caroline C. ; Bargieri, Daniel Y.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: JACS AU; v. 4, n. 10, p. 11-pg., 2024-10-07.

Resumo

Malaria control and elimination efforts would benefit from the identification and validation of new malaria chemotherapeutics. Recently, a transgenic Plasmodium berghei line was used to perform a series of high-throughput in vitro screens for new antimalarials acting against the parasite sexual stages. The screens identified pyrimidine azepine chemotypes with potent activity. Here, we validate the activity of PyAz90, the most potent pyrimidine azepine chemotype identified, against P. falciparum and P. vivax in the asexual and sexual stages. PyAz90 blocked parasite transmission to the mosquito vector at nanomolar concentrations and inhibited in vitro asexual parasite multiplication with a fast-action profile. Through the generation of P. falciparum PyAz90-resistant parasites and in vitro assays of mitochondrial activity, we identified cytochrome b as a molecular target of PyAz90. This work characterizes a promising chemotype that can be explored for the future development of new antimalarials targeting the Plasmodium cytochrome bc 1 complex. (AU)

• Processo FAPESP: 18/24878-9 - Pesquisa de compostos bloqueadores da transmissão de Plasmodium usando novos modelos experimentais
• Beneficiário: Juliana Calit Paim
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 21/06769-0 - Descoberta de alvos vacinais e compostos contra transmissão da Malária
• Beneficiário: Daniel Youssef Bargieri
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Processo FAPESP: 19/19708-0 - Identificação de novos compostos antimaláricos: uma estratégia multidisciplinar visando a busca por classes ativas contra novos alvos moleculares e diferentes estágios de vida do Plasmodium spp
• Beneficiário: Anna Caroline Campos Aguiar
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 23/02543-3 - Avaliação da atividade de novos compostos 4-quinolonas contra formas hepáticas e sexuadas de Plasmodium spp.
• Beneficiário: Yasmin Annunciato
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado