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Descoberta de inibidores de Plasmodium falciparum a partir de plantas do Cerrado como candidatos a compostos líderes para a malária: estudos integrados de cromatografia de ultra eficiência, espectroscopia e ensaios biológicos

Resumo

A Malária é uma parasitose letal com prevalência mundial e apesar dos investimentos em busca de novas terapias medicamentosas, ainda é observado uma alta taxa de mortalidade. Na busca de novos candidatos a fármacos antimaláricos, a modulação da via glicolítica tem sido explorada como alvo para inibir o desenvolvimento do parasito e combater a infecção. A enolase (Pfeno) é um alvo atrativo da via glicolítica do parasito, a qual catalisa a conversão de 2-fostoglicerato (2PG) em fosfoenolpiruvato (PEP). Esta enzima também está associada a outras funções celulares importantes (funções "moonlighting", funções não-glicolíticas), devido aos diferentes compartimentos biológicos nos quais a Pfeno é encontrada. Recentemente nosso grupo (CIBFaR-CEPID) determinou a estrutura cristalográfica 3D da Pfeno juntamente com os seus complexos enzimáticos, cujas diferenças estruturais com a enzima homóloga humana permitirão a busca de novos inibidores seletivos. Tendo em vista o sucesso dos fármacos antimaláricos provenientes de produtos naturais (PNs) e que o Cerrado é um "hotspot" da biodiversidade mundial, esta proposta visa a investigação de compostos bioativos frente a malária tendo como fonte as plantas deste bioma. Algumas espécies de plantas foram selecionadas para triagem enzimática com base nas atividades antiplasmódicas relatadas da espécie ou do gênero destas plantas. Dentre estas, as frações dos frutos e cascas do caule de Qualea grandiflora (Vochysiaceae) foram investigadas previamente, na colaboração entre o CIBFar-CEPID e LaBiOrg-UFG/RC, com resultados promissores in vitro contraculturas de Plasmodium falcipraum (valores de IC50 entre 1.2 ng/mL e 7.0 ng/mL) e in vivo (100% na redução da parasitemia após o quinto dia de infecção por P. berghei) e com a identificação de 32 compostos. O LaBiOrg-UFG/RC possui uma amostragem significativa de extratos de plantas do Cerrado que serão investigadas nesta proposta. Os extratos serão avaliados frente a Pfeno e os extratos mais potentes serão submetidos a experimentos em técnicas analíticas hifenadas a espectrometria de massas de alta resolução (CLUE-EM/EM). O limite de detecção da CLUE-EM/EM permite identificar compostos minoritários que podem ser os responsáveis pela atividade biológica. A investigação fitoquímica será realizada usando CLAE-DAD guiada por RMN de 1H. Os compostos isolados serão investigados frente à Pfeno e em P. falciparum (3D7 e K1) bem como sua citotoxicidade e seletividade. Os compostos que apresentarem inibição significativa da enzima e do crescimento do parasita serão selecionados como candidatos a compostos líderes. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA-SILVA, JOAO VICTOR; MORAGAS-TELLIS, CARLA J.; CHAGAS, MARIA S. S.; SOUZA, PAULO VICTOR R.; MOREIRA, DAVYSON L.; DE SOUZA, CELESTE S. F.; TEIXEIRA, KEROLAIN F.; CENCI, ARTHUR R.; DE OLIVEIRA, ALDO S.; ALMEIDA-SOUZA, FERNANDO; et al. Carajurin: a anthocyanidin from Arrabidaea chica as a potential biological marker of antileishmanial activity. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 141, . (13/07600-3, 20/12904-5)
IRABUENA, CAMILA; SCARONE, LAURA; EDUARDO DE SOUZA, GUILHERME; CAMPOS AGUIAR, ANNA CAROLINE; ROSSI MENDES, GIOVANA; CARVALHO GUIDO, RAFAEL VICTORIO; SERRA, GLORIA. ynthesis and antiplasmodial assessment of nitazoxanide and analogs as new antimalarial candidate. MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, v. 31, n. 3, p. 426-435, . (13/07600-3, 18/07287-7, 20/12904-5)
XIE, STANLEY C.; METCALFE, RILEY D.; MIZUTANI, HIROTAKE; PUHALOVICH, TANYA; HANSSEN, ERIC; MORTON, CRAIG J.; DU, YAWEI; DOGOVSKI, CON; HUANG, SHIH-CHUNG; CIAVARRI, JEFFREY; et al. Design of proteasome inhibitors with oral efficacy in vivo against Plasmodium falciparum and selectivity over the human proteasome. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 118, n. 39, . (13/07600-3, 20/12904-5)
PINA, JEFERSON RODRIGO SOUZA; SILVA-SILVA, JOAO VICTOR; CARVALHO, JOSIWANDER MIRANDA; BITENCOURT, HERIBERTO RODRIGUES; WATANABE, LUCIANO ALMEIDA; FERNANDES, JUAN MATHEUS PEREIRA; DE SOUZA, GUILHERME EDUARDO; AGUIAR, ANNA CAROLINE CAMPOS; GUIDO, RAFAEL VICTORIO CARVALHO; ALMEIDA-SOUZA, FERNANDO; et al. Antiprotozoal and Antibacterial Activity of Ravenelin, a Xanthone Isolated from the Endophytic Fungus Exserohilum rostratum. Molecules, v. 26, n. 11, . (20/12904-5, 13/07600-3)

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