3-Chymotrypsin-like Protease (3CLpro) of SARS-CoV-2: Validation as a Molecular Target, Proposal of a Novel Catalytic Mechanism, and Inhibitors in Preclinical and Clinical Trials

Autor(es)

Amorim, Vitor Martins de Freitas ; Soares, Eduardo Pereira ; Ferrari, Anielle Salviano de Almeida ; Merighi, Davi Gabriel Salustiano ; de Souza, Robson Francisco ; Guzzo, Cristiane Rodrigues ; de Souza, Anacleto Silva

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Viruses-Basel; v. 16, n. 6, p. 22-pg., 2024-06-01.

Resumo

Proteases represent common targets in combating infectious diseases, including COVID-19. The 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) is a validated molecular target for COVID-19, and it is key for developing potent and selective inhibitors for inhibiting viral replication of SARS-CoV-2. In this review, we discuss structural relationships and diverse subsites of 3CLpro, shedding light on the pivotal role of dimerization and active site architecture in substrate recognition and catalysis. Our analysis of bioinformatics and other published studies motivated us to investigate a novel catalytic mechanism for the SARS-CoV-2 polyprotein cleavage by 3CLpro, centering on the triad mechanism involving His41-Cys145-Asp187 and its indispensable role in viral replication. Our hypothesis is that Asp187 may participate in modulating the pKa of the His41, in which catalytic histidine may act as an acid and/or a base in the catalytic mechanism. Recognizing Asp187 as a crucial component in the catalytic process underscores its significance as a fundamental pharmacophoric element in drug design. Next, we provide an overview of both covalent and non-covalent inhibitors, elucidating advancements in drug development observed in preclinical and clinical trials. By highlighting various chemical classes and their pharmacokinetic profiles, our review aims to guide future research directions toward the development of highly selective inhibitors, underscore the significance of 3CLpro as a validated therapeutic target, and propel the progression of drug candidates through preclinical and clinical phases. (AU)

• Processo FAPESP: 21/10577-0 - Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos (CEPID B3)
• Beneficiário: Shaker Chuck Farah
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 22/08730-7 - Biologia estrutural de proteínas aplicada na compreensão da sinalização c-di-GMP e de sistemas secretórios bacterianos
• Beneficiário: Cristiane Rodrigues Guzzo Carvalho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/00195-2 - Compreensão das redes de sinalização c-di-GMP e do sistema de secreção tipo II presentes no patógeno humano Leptospira interrogans Copenhageni
• Beneficiário: Cristiane Rodrigues Guzzo Carvalho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/00070-5 - Plano anual de aplicação dos recursos para apoio à infra-estrutura institucional à pesquisa (ICB-USP anos base 2018 e 2019)
• Beneficiário: Carlos Pelleschi Taborda
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Reserva Técnica para Infraestrutura Institucional de Pesquisa
• Processo FAPESP: 23/13894-1 - Estudo por criomicroscopia eletrônica da adsorção de um fago ao pilus tipo IV
• Beneficiário: Davi Gabriel Salustiano Merighi
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 16/09047-8 - Genômica comparativa de toxinas bacterianas associadas ao sistema secretório do tipo IV
• Beneficiário: Robson Francisco de Souza
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/04680-0 - Desenho de diferentes fragmentos da proteína de superfície, spike, do SARS-CoV-2, para desenvolvimento de testes rápidos e de vacina
• Beneficiário: Cristiane Rodrigues Guzzo Carvalho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular