Necrotic activity of ExhC from Mammaliicoccus sciuri is mediated by specific amino acid residues

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Gismene, Carolina ; Gonzalez, Jorge Enrique Hernandez ; Calmon, Marilia de Freitas ; Nascimento, Andrey Fabricio Ziem ; Santisteban, Angela Rocio Nino ; Calil, Felipe Antunes ; da Silva, Alana Della Torre ; Rahal, Paula ; Goes, Rejane Maira ; Arni, Raghuvir Krishnaswamy ; Mariutti, Ricardo Barros

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: International Journal of Biological Macromolecules; v. 254, p. 11-pg., 2023-11-08.

Resumo

Mammaliicoccus sciuri, a commensal and pathogenic bacterium of significant clinical and veterinary relevance, expresses exfoliative toxin C (ExhC), a specific glutamyl endopeptidase belonging to the chymotrypsin family as the principal virulence factor. However, unlike most members of this family, ETs are inactive against a wide range of substrates and possess exquisite specificity for desmoglein-1 (Dsg1), a cadherin-like adhesion molecule that is crucial to maintain tissue integrity, thereby preventing the separation of skin cells and the entry of pathogens. ExhC is of clinical importance since in addition to causing exfoliation in pigs and mice, it induces necrosis in multiple mammalian cell lines, a property not observed for other ETs. Previous experiments have implicated the ExhC79-128 fragment in causing necrosis. Site-directed mutagenesis of specific residues within this fragment were studied and led to the design of an ExhC variant containing four-point mutations (ExhCmut4) lacking necrotic potential but retaining nearly wild-type (wt) levels of enzymatic activity. Moreover, the determination of the ExhCwt and ExhCmut4 crystal structures identified the conformation in the necrosis-linked region. These results constitute an important step toward the understanding of the mechanisms underlying the necrotic and epidermolytic activity of ExhC. (AU)

• Processo FAPESP: 20/10214-1 - Estratégias computacionais e experimentais integradas para a inibição das toxinas exfoliativas de Staphylococcus aureus
• Beneficiário: Jorge Enrique Hernández González
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 20/08615-8 - Exosítios de proteínas, sítios crípticos e moonlighting: identificação, mapeamento funcional e efeitos de alteração estrutural
• Beneficiário: Raghuvir Krishnaswamy Arni
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 20/13921-0 - Determinantes estruturais da atividade necrótica e epidermolítica da proteína esfoliativa C (ExhC) de Staphylococcus sciuri
• Beneficiário: Carolina Gismene
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 22/10941-6 - Identificação de potenciais inibidores da atividade necrótica e epidermolítica da toxina esfoliativa C de Staphylococcus sciuri por meio do mapeamento de sítios secundários
• Beneficiário: Carolina Gismene
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 19/10230-0 - Determinantes da atividade necrótica da proteína esfoliativa C (ExhC) de Staphylococcus sciuri
• Beneficiário: Carolina Gismene
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 22/14362-0 - Exosítios de proteínas, sítios crípticos e moonlighting: identificação, mapeamento funcional e efeitos de alteração estrutural
• Beneficiário: Felipe Antunes Calil
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 22/03901-8 - Identificação de inibidores contra toxinas esfoliativas estafilocócicas por meio de técnicas computacionais
• Beneficiário: Jorge Enrique Hernández González
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado