Autor(es)

de Souza, Anacleto Silva ; Amorim, Vitor Martins de Freitas ; Soares, Eduardo Pereira ; de Souza, Robson Francisco ; Guzzo, Cristiane Rodrigues

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Viruses-Basel; v. 17, n. 7, p. 25-pg., 2025-06-30.

Resumo

The SARS-CoV-2 main protease (Mpro) is a validated therapeutic target for inhibiting viral replication. Few compounds have advanced clinically, underscoring the difficulty in optimizing both target affinity and drug-like properties. To address this challenge, we integrated machine learning (ML), molecular docking, and molecular dynamics (MD) simulations to investigate the balance between pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) properties in Mpro inhibitor design. We developed ML models to classify Mpro inhibitors based on experimental IC50 data, combining molecular descriptors with structural insights from MD simulations. Our Support Vector Machine (SVM) model achieved strong performance (training accuracy = 0.84, ROC AUC = 0.91; test accuracy = 0.79, ROC AUC = 0.86), while our Logistic Regression model (training accuracy = 0.78, ROC AUC = 0.85; test accuracy = 0.76, ROC AUC = 0.83). Notably, PK descriptors often exhibited opposing trends to binding affinity: hydrophilic features enhanced binding affinity but compromised PK properties, whereas hydrogen bonding, hydrophobic, and pi-pi interactions in Mpro subsites S2 and S3/S4 are fundamental for binding affinity. Our findings highlight the need for a balanced approach in Mpro inhibitor design, strategically targeting these subsites may balance PD and PK properties. For the first time, we demonstrate antagonistic trends between pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) features through the integrated application of ML/MD. This study provides a computational framework for rational Mpro inhibitors, combining ML and MD to investigate the complex interplay between enzyme inhibition and drug likeness. These insights may guide the hit-to-lead optimization of the novel next-generation Mpro inhibitors of SARS-CoV-2 with preclinical and clinical potential. (AU)

• Processo FAPESP: 21/10577-0 - Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos (CEPID B3)
• Beneficiário: Shaker Chuck Farah
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 23/18211-0 - Triagem virtual em larga escala na busca de inibidores da principal protease do novo coronavírus
• Beneficiário: Anacleto Silva de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 21/05262-0 - Estudo da sinalização c-di-GMP envolvendo LIC_11920 em Leptospira interrogans
• Beneficiário: Aline Biazola Visnardi
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 25/02990-5 - Estudo da associação de enzimas modificadoras com enzimas produtoras de metabólitos secundários, e construção de preditores de produtos e loci biossintéticos.
• Beneficiário: Eduardo Pereira Soares
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 22/08730-7 - Biologia estrutural de proteínas aplicada na compreensão da sinalização c-di-GMP e de sistemas secretórios bacterianos
• Beneficiário: Cristiane Rodrigues Guzzo Carvalho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 23/07366-2 - Expressão heteróloga de um homólogo de PilZ para estudo da sinalização c-di-GMP em Leptospira interrogans
• Beneficiário: Cauê Augusto Boneto Gonçalves
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 24/05454-4 - Análise da evolução de proteínas sensores na família de transportadores de amônia (AMT)
• Beneficiário: Eduardo Pereira Soares
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 23/13894-1 - Estudo por criomicroscopia eletrônica da adsorção de um fago ao pilus tipo IV
• Beneficiário: Davi Gabriel Salustiano Merighi
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto