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Dual molecular axis of resistance and immunoresponsiveness to BCG in pT1 non-muscle invasive bladder cancer: Insights from HER-2, SERBP1, HABP4, and IFN-γ profiling

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Alonso, Joao Carlos Cardoso ; Gonsalves, Juliana Mattoso ; Camargo, Gabriela Cardoso de Arruda ; de Oliveira, Gabriela ; da Silva Santos, Andre ; Cintra, Adriano Angelo ; Guimaraes, Fabio ; de Freitas, Leandro Luiz Lopes ; Bottene, Martim Correa ; Lestingi, Jean Felipe Prodocimo ; Kobarg, Jorg ; Favaro, Wagner Jose
Número total de Autores: 12
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: TISSUE & CELL; v. 98, p. 12-pg., 2026-02-01.
Resumo

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy remains the cornerstone of adjuvant treatment for high-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC); however, therapeutic failure is particularly frequent in pT1 disease, resulting in early recurrence and progression to muscle-invasive cancer. Identifying biomarkers to anticipate BCG failure is a current clinical priority to improve patient stratification and enable risk-adapted, bladder-sparing interventions. We retrospectively analyzed a cohort of 48 patients with histologically confirmed pT1 NMIBC treated with standard intravesical BCG at two tertiary centers. The median age was 67 years (range: 41-93), 79.2 % were male, 81.2 % had high-grade tumors, 70.8 % had multifocal lesions, and 75.0 % presented tumors > 3 cm. Formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples were obtained prior to BCG and, when available, at recurrence or progression. Immunohistochemical expression of HER-2, SERBP1, HABP4, and IFN-gamma was quantified using semi-quantitative scoring and H-scores. Associations with recurrence-free survival (RFS) and progression-free survival (PFS) were evaluated using Kaplan-Meier survival analysis and Cox regression. HER-2 and SERBP1 were significantly overexpressed in BCG-refractory tumors, with high immunorectivities conferring markedly reduced RFS (HER-2: 7.78 vs. 11.71 months, p < 0.001; SERBP1: 7.64 vs. 11.52 months, p < 0.0001) and inferior PFS (p < 0.05). In contrast, high HABP4 and IFN-gamma immunorectivities were strongly associated with sustained recurrence-and progression-free survival (both p < 0.0001). Hazard ratios for recurrence and progression exceeded 5.0 for HER-2/SERBP1-high and IFN-gamma/HABP4-low profiles. These findings define two molecular phenotypes-immune-evasive versus immune-active-that may inform precision risk stratification, early intervention, and personalized therapeutic decision-making in high-risk NMIBC. (AU)

Processo FAPESP: 18/10052-1 - Novas Abordagens Terapêuticas para o Câncer de Bexiga Não-Músculo Invasivo (CBNMI): Uso Intravesical do Modificador de Resposta Biológica OncoTherad e Sua Associação com o Plasma Rico em Plaquetas (PRP)
Beneficiário:Wagner José Fávaro
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 23/15929-7 - Abordagem Terapêutica Emergente para o Câncer de Bexiga Não-Músculo Invasivo Mediante a Inibição da Monoamina Oxidase-A: Avaliação do Potencial Terapêutico do ImmunoClor
Beneficiário:Wagner José Fávaro
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 22/15126-9 - Duas famílias de proteínas reguladoras do ciclo celular: de estudos funcionais e uso como novos marcadores diagnósticos e alvos terapêuticos em câncer
Beneficiário:Jörg Kobarg
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 22/09698-0 - Implicações Clínicas entre Resposta Imune, Checkpoints Imunológicos, Monoamina Oxidases e Proteínas HABP4 e SERBP1 no Câncer de Bexiga: Possíveis Biomarcadores Clínicos
Beneficiário:Isadora Manzato Roberto
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo FAPESP: 23/08336-0 - Avaliação da imunoterapia com oncotheradò (mrb-cfi-1) para tratamento do carcinoma espinocelular oral quimicamente induzido em ratos
Beneficiário:Paulo Henrique Ferreira Caria
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 20/03419-6 - Efeitos terapêuticos e toxicológicos da imunoterapia com OncoTherad (MRB-CFI-1) em pacientes com câncer de bexiga não-músculo invasivo recidivado não responsivo à terapia com Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
Beneficiário:Wagner José Fávaro
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 22/09699-6 - Crosstalk entre Células T CX3CR1+, Checkpoints Imunológicos e Monoamina Oxidases no Câncer de Bexiga Não-Músculo Invasivo: Implicações Clínicas da Nano-imunoterapia OncoTherad (MRB-CFI-1)
Beneficiário:Monaliza Ávila
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica