Síntese, caracterização e determinação das atividades antimicobacterianas e antitumorais de complexos de Ag(I), Au(I), Pd(II) e Pt(II) com adoçantes e derivados

Resumo

Muitos complexos metálicos têm sido utilizados na medicina para tratamento de várias doenças como câncer, artrite e infecções por bactérias. Complexos de paládio e platina são empregados na quimioterapia do câncer. A cisplatina, cis-[PtCl2(NH3)2], descoberta por Barnet Rosenberg em 1965, é o complexo inorgânico mais utilizado na Medicina até hoje e foi o primeiro complexo metálico utilizado na quimioterapia para o tratamento do câncer. Seu principal mecanismo de ação é através da ligação do metal ao DNA da célula tumoral, inibindo sua replicação e transcrição. A cisplatina possui ação efetiva no tratamento de tumores de ovário, testículos, cabeça, pescoço e coluna cervical, sendo que no tratamento de câncer testicular a droga proporciona uma cura total em mais de 90% dos pacientes. Complexos de Au(I), como a auranofina, têm sido utilizados clinicamente no tratamento de artrite reumatoide e complexos de Ag(I) apresentam propriedades antimicrobianas, como é o caso da prata-sulfadiazina, utilizada topicamente em queimaduras graves para a prevenção de infecções bacterianas. Entretanto, estes compostos apresentam algumas desvantagens como o alto custo de produção, a baixa solubilidade, o aparecimento de efeitos colaterais, sobretudo distúrbios renais e neurológicos (devido a ligantes tóxicos como as fosfinas), e o aumento da resistência a essas drogas. Com exemplo, a cisplatina, apesar do sucesso na aplicação clínica, tem sua total eficácia limitada pelos seus efeitos colaterais (distúrbios renais e neurológicos) e pela resistência adquirida ou intrínseca do organismo a essa droga. Esta resistência é consequência da existência de mecanismos de reparação celular do nucleotídeo reparador (NER), que desbloqueiam os adutos DNA-cisplatina e recuperam a cadeia de DNA, permitindo a replicação normal da célula. Assim, é importante a descoberta de novos compostos que possam ser ativos contra uma variedade maior de tumores e que apresentem menos efeitos colaterais. As estratégias adotadas nas pesquisas atuais são a síntese e o planejamento de novas estruturas de compostos de platina com características estruturais diferentes da cisplatina, de modo que estes novos complexos possam se coordenar de maneira diferente ao DNA, dificultando os mecanismos de reparação celular. Ligantes de baixo custo, de baixa toxicidade e que se associam aos metais de interesse - Pt(II), Pd(II), Au(I) e Ag(I) - são ideais para a aplicação em Química Inorgânica Medicinal. Substâncias utilizadas como adoçantes, como por exemplo, o aspartame, a sacarina, o ciclamato, o ácido (+-)-2-(p-metoxifenoxi)propiônico e o acesulfame-K, podem atuar como ligantes que apresentam essas características. Derivados dos adoçantes, como os ésteres, também podem atuar como ligantes neutros. O objetivo deste trabalho é a síntese, a caracterização e o estudo das atividades antitumorais e antimicobacterianas de complexos de Ag(I), Au(I), Pd(II) e Pt(II) utilizando moléculas de adoçantes (ou seus derivados) como ligantes. Após a caracterização, serão realizados ensaios biológicos com os complexos de Ag(I) para determinarmos a concentração inibitória mínima (CIM) da droga necessária para inibir a multiplicação de espécies de micobactérias patológicas como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium malmoense e Mycobacterium kansasii. Também serão realizados ensaios biológicos in vitro e in vivo para se determinar a atividade antiproliferativa e citotóxica dos complexos de Pt(II) e Pd(II) sobre células tumorais de diferentes tipos de câncer humano. Além disso, pretendemos realizar estágio pós-doutoral no laboratório do Prof. Farrell, na "Virginia Commonwealth University" -USA-, que possui a infraestrutura adequada para estudos sobre compostos antitumorais de platina e, principalmente, sobre seus mecanismos de ação sobre o DNA. As técnicas utilizadas lá serão incorporadas aos estudos que desenvolvemos no Brasil. (AU)