Síntese e Avaliação de Inibidores de Glucosidase com Potencial Atividade Anti-AIDS

Resumo

Glucosidases são enzimas que catalisam a clivagem das ligações glicosídicas em oligossacarídeos ou glicoconjugados. Várias glucosidases são específicas em clivar determinadas ligações glicosídicas, dependendo do número, posição ou configuração dos grupos hidroxilas na molécula de açúcar. A atividade das glucosidases é fundamental em vários processos bioquímicos, tais como: (i) degradação de polissacarídeos provenientes da alimentação para fornecer unidades de monossacarídeos, absorvidas e usadas pelo organismo, (ii) catabolismo lisossomal de glicoesfingolipídios e processamento de glicoproteínas, e (iii) biossíntese de unidades de oligossacarídeos em glicoproteínas e glicolipídios.Inibidores de glucosidades I e II também têm sido estudados como potenciais agentes anti-HIV. O envelope viral do HIV é composto de uma bicamada lipídica e uma proteína complexa conhecida como env, que consiste das glicoproteínas gp41 (transmembrana) e gp120, exposta à superfície viral e ancorada à gp41. Glucosidases I e II participam na formação de gp120, através do processamento de Glc3Man9GlcNAc2 da N-glicoproteína, envolvida no reconhecimento do vírus pelos receptores CD4 dos dos linfócitos T4, no processo inicial da infecção viral. A modulação da antigenicidade de gp120 é dependente da extensão e variabilidade de glicolisação de sua superfície e representa um interessante alvo para ser explorado no planejamento de fármaco.Iminoaçúcares, isolados de plantas ou microorganismos, possuem grande potencial terapêutico e são de interesse para aplicação na elucidação de processos de reconhecimento biológico, devido as suas propriedades de inibição de glucosidase. A grande potência e especificidade desses inibidores são devido a sua habilidade de mimetizar o estado de transição das unidades piranosídicas e furanosídicas de substratos naturais de glucosidase.Atualmente, três fármacos são terapeuticamente usados como anti-glucosidase: acarbose (1) (Precose®), miglitol (2) (Glyset®) e N-butil-1-desoxi-nojirimicina (3) (Zavesca®). O fármaco 1 e 2 são usados no tratamento de diabetes não dependentes de insulina, tipo II, visto que eles reduzem a hiperglicemia postprandial pela interferência na digestão de carboidratos, enquanto o fármaco 3 é empregado para o controle da doença de Gaucher, relacionada a distúrbios no armazenamento lisossomal.Esta pesquisa proposta tem por objetivo a síntese e avaliação biológica de pseudo-dissacarídeos com potencial atividade anti-glucosidase. Novos açúcares iminoglicosídeos O-ligados serão preparados, tendo a unidade de desoxi-nojirimicina como núcleo fundamental. Os testes in vitro dos potenciais inibidores envolverão enzimas glucosidase, atividades antimicrobiana, antifúngica, antiviral e toxicidade.