Processos preliminares da infecção viral: estudo estereo-químico da (glico)proteína E do envelope do vírus da dengue

Resumo

O dengue, incidindo sobre toda região tropical e subtropical do globo e com mais de 50 milhões de casos anuais registrados, se destaca como um problema emergente de crescentes proporções – especialmente no Brasil: por tratar-se de uma questão tropical, o dengue é praticamente negligenciado pelos grandes fabricantes de fármacos por cair na "falha de mercado". Assim, ações para criar, adaptar e reunir condições para promover avanços no entendimento a nível molecular do processo de infecção do vírus podem ser de grande valia, tanto para enfrentar os desafios impostos pelo presente estágio do dengue, quanto para se preparar para eventuais futuras variedades mutantes desta e de outras moléstias virais. Neste projeto, focando a (glico)proteína "E" do envelope do vírus, propõe-se abordar o problema da infecção viral sob diferentes aspectos complementares: a consistência de hipóteses existentes referentes aos mecanismos preliminares da ligação do vírus à célula, tendo em vista os quatro diferentes tipos de vírus, será analisada criticamente por meio de simulação numérica da dinâmica do sistema, constituído pela proteína "E" em condições fisiológicas alternativas. Para isso, por meio da análise dinâmica molecular, serão qualificados e quantizados os processos de rearranjo conformacional do domínio III da proteína "E" para os 4 tipos de vírus, conforme induzidos por variações de parâmetros termodinâmicos intensivos. Este processo é tido como o precursor de todos os outros eventos envolvidos nos mecanismos de ligação do vírus à célula. E complementarmente, serão estudados e determinados os eventos que promovem a fusão da membrana viral com a membrana fosfolipídica da célula hospedeira, assim como descritos toda a energética e a dinâmica conformacional dos domínios II e III da proteína "E" sob condições fisiológicas variadas e controladas. Este estudo se fundamentará em descrições da dinâmica configuracional dos domínios da proteína "E" obtidas por simulações determinísticas, tipo dinâmica molecular, e em cálculos da energia livre de ligação, pelo método LIE, Integração Termodinâmica e Perturbação da Energia Livre (AU)