Evolução molecular e genética de populações de genes HLA

Resumo

Há fortes evidências de que genes de função imunológica evoluem sob seleção natural. Isso resulta da coevolução entre sistema imunológico e patógenos. A seleção natural sobre a porção codificadora de uma das classes de genes de função imunológica, os genes HLA, está particularmente bem documentada. Entretanto, há importantes questões que permanecem em aberto. (a) Há seleção sobre as regiões reguladoras dos genes HLA? (b) Alelos que apresentam peptídeos semelhantes (ou seja, que pertencem a um mesmo "supertipo") são seletivamente equivalentes uns aos outros? (c) De que modo a seleção sobre genes HLA afeta a diferenciação entre populações? (d) Como a seleção positiva, atuando sobre genes HLA, influencia a dinâmica evolutiva de genes próximos? Para estudar esses temas, propomos a geração de novos dados de HLA para populações humanas, em combinação com análises bioinformáticas de dados já disponíveis. Quatro principais linhas de investigação serão desenvolvidas. (a) Propomos um estudo populacional das regiões reguladoras e codificadoras dos genes HLA de classe I clássicos (HLA-A, B e C) e de classe II (DPB1, DQB1, DRB1) em populações ameríndias (N=300), africanas, asiáticas e européias (N=230). Esses dados serão usados para testar a hipótese de que as regiões reguladoras também estão sob seleção natural. (b) Utilizando abordagens populacionais, testaremos a hipótese de que a seleção nos genes HLA maximiza especificamente a diversidade de supertipos. (c) Realizaremos a genotipagem de 50 microssatélites espalhados pelo genoma (N=140), e 20 na região MHC (N=300). Somados aos dados já disponíveis ou sendo gerados pelo nosso grupo, teremos 300 indivíduos com dados para microssatélites e genes HLA. Esses serão usados para investigar os efeitos da seleção natural sobre a diferenciação populacional. (d) Usando dados do genoma humano e do chimpanzé, e o grande número de SNPs catalogados no HAPMAP, investigaremos de que modo a seleção positiva, favorecendo variantes imunológicas específicas, afeta a variabilidade e diferenciação em regiões gênicas vizinhas. Todos esses subprojetos convergem para um tema comum, que é a compreensão do modo como a seleção natural atua sobre genes HLA, e de suas conseqüências evolutivas. (AU)