Estudo de mutações primárias para inibidores de protease e polimerase para o vírus da hepatite c em portadores crônicos da cidade de são paulo

Resumo

A hepatite crônica causada, pelo vírus da hepatite C (VHC), constitui um grave problema de saúde pública mundial. Estima-se que cerca de 3% da população mundial esteja infectada pelo VHC, fazendo com que seja a causa mais comum de hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular. A infecção aguda é, na maioria dos casos, benigna e assintomática, dificultando, assim, o seu diagnóstico. Entretanto, cerca de 70% destes evoluem para a infecção crônica, podendo progredir ao estágio de cirrose, doença hepática terminal e até para carcinoma hepatocelular. O VHC foi identificado, em 1989, graças aos avanços da biologia molecular e está, atualmente, classificado na família Flaviviridae, em gênero isolado dos Flavivirus e Pestivirus. A partícula viral, medindo de 55 a 65 nm de diâmetro é formada por um envelope lipídico, onde se encontram as glicoproteínas virais E1 e E2, um capsídeo protéico formado pela proteína viral Core e o genoma viral constituído por um ácido ribonucléico (RNA) linear, de fita simples, com polaridade positiva que codifica uma poliproteína posteriormente clivada nas proteínas estruturais (Core, E1, E2 e P7) e não estruturais (NS2, NS3, NS4A/B e NS5A/B).O tratamento da infecção crônica pelo VHC baseia-se na combinação do interferon peguilado alfa 2a ou alfa 2b (pegIFN) com a ribavirina (RBV) ou em algumas situações do interferon alfa 2a ou alfa 2b (IFN) convencional com a RBV. Entretanto, somente em torno de 50% a 70% dos pacientes infectados com o genótipo 1, o mais prevalente mundialmente, conseguem ao final do tratamento uma resposta virológica sustentada.A maioria das pesquisas tem focado a identificação de agentes que inibam passos específicos do ciclo de vida do vírus tais como os inibidores de protease (NS3/4A), boceprevir, telaprevir e de polimerase (NS5B), estes são divididos em inibidores nucleosidicos (NI) que atuam como terminadores de cadeia do RNA nascente competindo com os NTPs e os não nucleosidicos (NNI) que são não competitivos com os NTPs e atuam através do bloqueio da enzima, pela sua ligação a um sítio alostérico, modificando a sua conformação e inibindo a sua função. Os NI conhecidos hoje para o HCV são: R1626, R7128 e a vlopicitabina e os NNI são: VCH-759 e HCV-796. Estas drogas vêm sendo chamadas de "Specifically Target Antiviral Therapy for HCV (STAT-C). Estes inibidores estão em estudos clínicos de fase 3 e 2 respectivamente. Estes agentes têm demonstrado um potente efeito antiviral levando a uma redução de vários logs do RNA-HCV num curto tempo de tratamento. Contudo, a monoterapia com estes antívirais tem levado á emergência de variantes virais resistentes rapidamente. Apesar do bom resultado que estas drogas vêm demonstrando em estudos preliminares, a rápida seleção de variantes virais demonstrando resistência fenotipica a estas drogas tem sido observada em pacientes envolvidos em estudos clínicos ao se verificar elevação da carga viral durante o tratamento bem como em experimentos com replicons. Algumas mutações conferindo resistência aos inibidores de protease (NS3) e polimerase (NS5B) para VHC têm sido descritas. Muitas destas mutações têm sido detectadas em pacientes durantes ensaios clínicos do Telaprevir e Boceprevir.No Brasil ainda não foi realizado nenhum ensaio clinico com inibidor de protease nem polimerase. Conhecer a população viral que circula em nosso meio antes da introdução destes fármacos é de extrema importância para podermos avaliar a evolução da dinâmica da infecção pós-introdução destes inibidores e auxiliar na melhor administração destes fármacos na nossa população evitando com isso selecionarmos uma população viral resistente que venha rapidamente a não responder a estas novas drogas.Este estudo tem como objetivo estudar a resistência primária aos inibidores de protease e polimerase em amostras de portadores crônicos do Vírus da Hepatite C tratados com Interferon e Ribavirina. (AU)