Impacto da hipóxia intermitente no clearance de lipoproteínas e na aterosclerose: uma abordagem translacional

Resumo

Este projeto faz parte de uma continuação de um Pós-Doutorado que iniciou-se na Johns Hopkins University em Setembro de 2009 com o apoio do CNPq (Processo 200032/2009-7) de 01 de Setembro de 2009 a 31 de Agosto de 2010. O candidato está pleiteando o auxílio da FAPESP para o 2º ano, uma vez que a Bolsa do CNPq tem duração de 12 meses. Durante este primeiro ano de atividades, tenho desenvolvido potenciais mecanismos que conectam a Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) ao aumento do risco cardiovascular. Dados preliminares dos estudos realizados no Brasil por nosso grupo apontam que um das potenciais explicações é a progressão da aterosclerose observada nestes pacientes (Drager et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172:613-8; Drager et al. Atherosclerosis. 2010;208:490-5). No entanto, os mecanismos pelos quais a AOS promovem a aterosclerose são desconhecidos. Utilizando um modelo de hipóxia intermitente (a característica marcante da AOS) em camundongos, tenho explorado o estudo do metabolismo lipídico, particularmente o clearance de lipoproteínas ricas em triglicérides. Dados advindos dos meus experimentos mostraram que 4 semanas de hipóxia intermitente promoveram uma redução na remoção de lipoproteínas (avaliado pela gavagem de retinil palmitato) e uma inibição significante da lipase lipoproteica no tecido adiposo, uma importante enzima que participa da hidrólise de quilomicroms e lipoproteínas de muito baixa densidade. Um achado adicional do nosso estudo foi que a hipóxia intermitente promoveu um aumento da expressão do RNAm e do nível proteico da Angiopoietin-like protein 4, um potente inibidor da lipase lipoproteica no tecido adiposo. Estes dados sugerem que a hipóxia intermitente promove um atraso na remoção de lipoproteínas ricas em triglicérides propiciando em uma maior exposição destas lipoproteínas aterogênicas na circulação. Este trabalho foi enviado para publicação e já tivemos um parecer favorável do periódico (Drager et al. Intermittent Hypoxia Inhibits Clearance of Triglyceride Rich Lipoproteins and Inactivates Adipose Lipoprotein Lipase in a Mouse Model of Sleep Apnea). Para o 2o ano, pretendermos avançar nesta área na caracterização dos mecanismos pelos quais a hipóxia intermitente inibe a lipase lipoproteica e se estes dados são passíveis de serem aplicados em humanos. Para isto, utilizaremos uma abordagem translacional composta de 3 etapas: 1) avaliação dos efeitos da deficiência parcial do fator indutor de hipóxia (HIF-1±) em camundongos transgênicos e inibição da Angptl4 em camundongos selvagem por meio de anticorpos na remoção das lipoproteínas ricas em triglicérides e na atividade da lipase lipoproteica no tecido adiposo durante a durante a hipóxia intermitente; 2) análise do efeito da inibição da Angptl4 na aterosclerose induzida pela hipóxia intermitente em camundongos com deficiência da apolipoproteína E e 3) análise do efeito do tratamento dos pacientes com AOS sobre o perfil lipídico e sobre a atividade da Angptl4 no plasma. (AU)