Avaliação do potencial terapêutico de um bloqueador da enzima conversora da angiotensina (eca) em um modelo murino da Síndrome de Marfan

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de tecido conjuntivo, com caráter autossômico dominante, que acomete cerca de 1 em 5.000 indivíduos. As principais manifestações clínicas incluem aneurismas e rompimento da aorta, crescimento excessivo dos ossos, escoliose e deformidades torácicas. A SMF é causada por mutações no gene FBN1, que codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1. Em modelos animais da SMF foi demonstrado que distúrbios na fibrilina-1 levam ao aumento de atividade de TGF-b em tecidos, o que por sua vez leva aos fenótipos cardiovasculares e pulmonares da SMF naquelas modelos. Assim, durante os últimos anos estratégias terapêuticas baseadas na utilização de fármacos vêm sendo estudadas em modelos animais e pacientes com SMF. Dentre esses fármacos, destaca-se o Losartan, um, antagonista de AT1, capaz de reverter o fenótipo vascular e pulmonar em modelos animais. Avaliações clínicas em pacientes com SMF revelaram que, embora os pacientes tratados apresentem melhoras nas manifestações vasculares, os resultados estão muito aquém dos verificados em modelos animais. A hipótese é que a dose administrada aos pacientes não seja suficiente para reproduzir os efeitos observados nos animais, os quais receberam uma dose 150 vezes maior do medicamento. Durante o ano de 2010 nosso grupo avaliou o efeito do fármaco Ramipril, um inibidor de ECA, sobre as manifestações fenotípicas de SMF no modelo murino mgloxPneo. Os animais mutantes tratados apresentaram um aumento de aproximadamente 35% na transcrição do gene Fbn1, além de uma melhora significativa nas manifestações pulmonares e ósseas - esta última nunca descrita em outros modelos da SMF tratados com Losartan. Ao contrário dos estudos envolvendo Losartan, o tratamento com Ramipril foi realizado com doses equivalentes às já utilizadas em humanos. O objetivo deste trabalho é a avaliação detalhada do efeito de Ramipril sobre o fenótipo da SMF utilizado o modelo mg”loxPneo, para que possamos compreender os mecanismos relacionados com a melhora fenotípica, definindo assim uma nova estratégia terapêutica para a SMF. (AU)