Papel do AMP cíclico e do cálcio no acoplamento excitação-contração e no trofismo muscular esquelético

Resumo

O processo de atrofia muscular esquelética está associado a estados catabólicos exacerbados, como aqueles observados no diabetes, insuficiência renal, câncer, doenças neurodegenerativas ou durante o próprio envelhecimento, acarretando a perda de independência e o aumento do risco de morte. As terapias utilizadas na tentativa de reverter a atrofia muscular se resumem ao exercício (ou estimulação eletromecânica) e medicamentos anabolizantes esteróides. No entanto, nos últimos 10 anos foi demonstrado que agonistas de receptores acoplados à proteína G (GPCR) estimulatória, que apresentam efeito inotrópico positivo, também minimizam a atrofia muscular por aumentar a síntese protéica e diminuir a proteólise musculares, via ativação da adenilil ciclase (AC) e aumento do AMPc. Resultados preliminares do grupo sugerem ainda a participação do Ca2+ extracelular como um possível modulador da contração e da proteólise muscular, por mecanismos que envolveriam a inibição de isoformas de AC sensíveis ao Ca2+. O objetivo do atual projeto é estudar a interrelação entre o exercício/atividade eletromecânica e as cascatas de sinalização de GsPCR Gs/AC/AMPc, do Ca2+ extracelular e de andrógenos na modulação da contração e do trofismo muscular esquelético. Para isso, avaliaremos o efeito da estimulação elétrica transmural in vitro, do exercício e de drogas androgenicas ou que interfiram com o influxo de Ca2+ e com a via AC/AMPc na proteólise e na contração de músculos de ratos e camundongos. Este estudo poderá contribuir para o entendimento de mecanismos de manutenção do trofismo muscular e estabelecimento de terapêutica medicamentosa combinada para minimizar a atrofia muscular inerente a estados catabólicos crônicos. A proposta atual engloba três projetos de doutorado, um de mestrado e uma iniciação científica. (AU)