Variantes genéticas em regiões codificantes do gene TYK2 como fator de risco para a endometriose

Resumo

A endometriose é uma inflamação crônica que representa uma das doenças ginecológicas benignas mais comuns. É uma condição esteroide-dependente na qual tecido histologicamente similar ao endométrio com glândulas e estroma cresce fora da cavidade uterina, podendo causar dor pélvica, dismenorreia e infertilidade. Estima-se que aproximadamente 10-15% das mulheres em período reprodutivo, 40% das mulheres com dor pélvica e 50% das mulheres com problemas de fertilidade possuam esta doença. É sabido também que a endometriose, especialmente a doença avançada, pode comprometer a fertilidade e, atualmente, estima-se que cerca de 20-50% das mulheres com endometriose são inférteis. No entanto, os mecanismos responsáveis por esses efeitos são desconhecidos. No entanto, uma série de estudos descreveram diferentes alterações dos parâmetros imunes em mulheres com endometriose e infertilidade. Doenças autoimunes e inflamatórias são um grupo de doenças complexas, que afetam até 5% da população, caracterizam-se pela perda da tolerância aos autoantígenos, causando destruição tecidual e cuja patogênese envolve uma combinação de múltiplos fatores genéticos e ambientais. Os interferons do tipo I (IFNs) compreendem uma grande família de citocinas que possuem muitas funções imunomoduladoras importantes, como, a maturação de células dendríticas, a ativação das células T, a estimulação do desenvolvimento de células B e a produção de anticorpos. A tirosina quinase 2 (TYK2) faz parte do janus quinase (JAK) que se liga ao receptor de IFN-a (IFNAR), presente na superfície de células produtoras de IFN. O TYK2 está ligado ao IFNAR em seu estado inativo. Depois que o IFN-a se liga ao IFNAR, o TYK2 é fosforilado e, assim, ativado. Uma vez ativado, o TYK2 fosforila então a IFNAR para permitir sua ligação nos genes transdutores de sinais e ativadoras da transcrição 3 e 5 (STAT3 e STAT5). Após a fosforilação pela JAK, os STATs se movem para o núcleo, onde eles se ligam a uma sequência específica do DNA e estimulam a expressão de vários genes e levando à produção de IL-23 e IL-17, citocinas pró-inflamatórias das células natural killer (NK) e células T CD4+ e CD8+. Esta cascata de sinalização também desempenha papel importante na diferenciação das células T CD4 + inativas em células Th17, que estão envolvidas no controle da resposta imune e na mediação da inflamação. Portanto, o gene TYK2 poderá ter importância crucial na etiologia de doenças autoimunes e inflamatórias. Além disso, o TYK2 também interage com os receptores de várias outras citocinas, como IL-6, IL-10, IL-12, IL-13 e IL-23.Muitos polimorfismos do gene TYK2 foram identificados e, recentemente, diversos estudos caso-controle investigaram a associação desses polimorfismos com doenças autoimunes e doenças inflamatórias com resultados conflitantes. Em uma meta-análise, Tao et al (2010) resumiram os dados de 11 estudos que incluiu dados de 21.497 casos e 22.647 controles e demonstrou que os polimorfismos rs34536443 e rs2304256 estavam associadas com as doenças autoimunes e inflamatórias, mas não os polimorfismos rs280523, rs280519, rs12720270 e rs12720356.Como várias doenças autoimunes podem compartilhar mecanismos fisiopatológicos comuns, os genes que foram encontrados em associação em uma doença autoimune também podem ser considerados como candidatos a outras doenças com componentes imunológicos, como a endometriose. Embora a patogênese da doença ainda não tenha sido esclarecida, vários estudos têm mostrado funções aberrantes de células do sistema imunológico, sugerindo um papel importante dos fatores genéticos e imunológicos. Ademais, o mesmo alelo pode ter diferentes padrões de associação com marcadores em diferentes populações, devido à heterogeneidade genética. Nós hipotetizamos uma possível relação entre os polimorfismos do gene TYK2 e a endometriose. Até o momento, não há estudos na literatura relacionando os polimorfismos desse gene com a endometriose. (AU)