Novas aplicações de fenotiazinas e paladaciclos: utilização de sistemas nanoestruturados para o estudo dos mecanismos de morte em células tumorais

Resumo

Segundo estimativa de órgãos nacionais e internacionais, a incidência do câncer tem crescido de forma preocupante na população mundial devido ao aumento da expectativa de vida da população e aos hábitos adotados pela mesma que constituem fatores de risco para o desenvolvimento da doença. Portanto, além do diagnóstico precoce e prevenção, é muito importante o desenvolvimento de terapias seguras e eficazes no tratamento deste tipo de doenças. Além disso, avançar no entendimento das vias bioquímicas de morte celular adotadas por células tumorais é fundamental, pois um dos principais problemas enfrentados na terapia antitumoral ainda é a resistência aos fármacos e o desconhecimento alterações morfológicas e funcionais sofridas por células tumorais para escapar das vias de morte celular. Dados publicados pelo nosso grupo anteriormente demonstraram que as fenotiazinas apresentam uma potente atividade antioxidante, inibindo a transição de permeabilidade mitocondrial (TPM) em baixas concentrações (RODRIGUES et al., 2002). No entanto, em altas concentrações são capazes de oxidar grupamentos tiólicos na membrana mitocondrial e, na presença de cálcio, induzir a TPM e liberação do citocromo c, eventos associados ao disparo da morte celular por apoptose (CRUZ et al., 2010). Além disso, quando fotoexcitadas, as fenotiazinas geram um cátion radical (RODRIGUES et al., 2006) que é capaz de causar a lipoperoxidação em mitocôndrias isoladas (RODRIGUES et al., 2005). Demonstramos também que outra classe de compostos, os paladaciclos, é capaz de oxidar tióis protéicos e promover a permeabilização mitocondrial associada à morte celular (SANTANA et al., 2009). Dessa forma, pretendemos neste projeto dar continuidade a estes estudos e investigar o efeito indutor de morte de fenotiazinas e paladaciclos em células tumorais e também investigar o efeito de sistemas nanoparticulados contendo as drogas sobre a morte celular observada. Espera-se com esses sistemas aumentar a eficiência antitumoral para possibilitar a diminuição da quantidade de droga necessária para matar a célula tumoral, diminuindo assim possíveis efeitos colaterais caso as mesmas possam ser utilizadas na clínica. (AU)