Aplicação de inibidores de histonas desacetilase no tratamento da obesidade e resistência à insulina associada

Resumo

A obesidade é uma condição na qual há acúmulo excessivo de tecido adiposo. No Brasil, por volta de 49% da população está acima do peso, sendo 16% de obesos. Por estar associada a outras enfermidades como diabetes mellitus tipo 2 (DM2), doenças cardíacas, hipertensão, dislipidemia, certos tipos de câncer e apresentar alta taxa de morbi- mortalidade, representa um grave problema de saúde pública. A obesidade promove um quadro de inflamação crônica de baixa intensidade, o qual está envolvido na disfunção de órgãos observada. No presente projeto temos como objetivo investigar o efeito do inibidor de histona desacetilase (iHDAC) SAHA e da pró-droga de butirato (tributirina), os quais têm efeitos anti-inflamatórios relevantes, sobre o desenvolvimento de resistência à insulina em modelo murino de obesidade. Para isso, camundongos C57BL/6 machos adultos receberão dieta hiperlipídica e concomitante tratamento com iHDAC pelo período de 10 semanas. Ao final do protocolo, serão determinadas a resposta à insulina (metabolismo de glicose e sinalização ao hormônio), parâmetros lipídicos (colesterol, lipoproteínas e concentração de ácidos graxos livres), a produção de mediadores inflamatórios por macrófagos peritoneais e tecido adiposo branco e a ativação de vias inflamatórias e da insulina em fígado, músculo esquelético e tecido adiposo branco. Esse protocolo também será aplicado a camundongos Ob/ob (deficientes em leptina), os quais desenvolvem obesidade e quadro de resistência à insulina. O presente projeto é importante não somente para a compreensão dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da resistência à insulina induzida pela administração prolongada de dieta hiperlipídica, mas também para investigação de possível intervenção preventiva e/ou terapêutica, como o uso de iHDAC.