Envolvimento dos sensores de nutrientes mTOR e PPARgama no início, manutenção e término da inflamação associada à obesidade e resistência à insulina

• Processo: 10/52191-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de maio de 2011 - 30 de abril de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Convênio/Acordo: AUF
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: William Tadeu Lara Festuccia
• Pesq. responsável no exterior: Yves Deshaies
• Instituição no exterior: Université Laval, Canadá
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Inflamação Receptores toll-like Mediadores lipídicos Resistência à insulina

Resumo

Obesidade e patologias associadas estão alcançando níveis alarmantes mundialmente. Recentes evidências apontam para um papel crucial da inflamação crônica associada à obesidade com o desenvolvimento de várias doenças metabólicas, incluindo Diabetes tipo 2, esteatose hepática e doença cardiovascular. Neste projeto, reunimos uma equipe multidisciplinar de pesquisadores Canadenses e Brasileiros com o objetivo principal de investigar os mecanismos que integram o sistema imune com a homeostase metabólica, na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento da obesidade e doenças metabólicas associadas. Mais especificamente, em três programas complementares de pesquisa investigaremos o envolvimento dos sensores de nutrientes mTOR e PPARγ e suas inter-relações no início, manutenção e término de processos inflamatórios associados com a ingestão excessiva de nutrientes e obesidade. Especial ênfase será dada à elucidação do envolvimento da mTOR e PPARγ na resposta pró-inflamatória induzida por dieta rica em gordura/sacarose, ácidos graxos saturados e insaturados, lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas e citocinas liberadas de células imunes e tecidos. Serão também investigados os mecanismos pelos quais mTOR interage com PPARγ no contexto da resposta inflamatória. Como estratégias para alcançar estes objetivos utilizaremos modelos genéticos e farmacológicos de ganho e perda de função da mTOR, PPARγ e receptores Toll-like in vivo (camundongos) e in vitro (células primárias e imortalizadas) em conjunto com a avaliação tecidual, sistêmica e celular de processos inflamatórios, produção de citocinas e mediadores inflamatório lipídicos, sinalização e sensibilidade a insulina, migração celular e infiltração tecidual de macrófagos, neutrófilos e linfócitos, expressão gênica de proteínas e metabolismo de glicose e lipídios. Nós acreditamos que esta colaboração multidisciplinar e multi-institucional favorecerá a descoberta de novos alvos terapêuticos para o tratamento destas doenças complexas e multifatoriais que são a obesidade e suas complicações. (AU)

Publicações científicas

(11)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BLANCHARD, P. G.; TURCOTTE, V.; COTE, M.; GELINAS, Y.; NILSSON, S.; OLIVECRONA, G.; DESHAIES, Y.; FESTUCCIA, W. T.. Peroxisome proliferator-activated receptor activation favours selective subcutaneous lipid deposition by coordinately regulating lipoprotein lipase modulators, fatty acid transporters and lipogenic enzymes. ACTA PHYSIOLOGICA, v. 217, n. 3, p. 227-239, JUL 2016. (09/15354-7, 10/52191-6)

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PASCHOAL, VIVIAN A.; BELCHIOR, THIAGO; AMANO, MARIANE T.; BURGOS-SILVA, MARINA; PEIXOTO, ALBERT S.; MAGDALON, JULIANA; VIEIRA, THAYNA S.; ANDRADE, MAYNARA L.; MORENO, MAYARA F.; CHIMIN, PATRICIA; et al. Constitutive Activation of the Nutrient Sensor mTORC1 in Myeloid Cells Induced by Tsc1 Deletion Protects Mice from Diet-Induced Obesity. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. 62, n. 17, SEP 2018. (15/19530-5, 12/02270-2, 11/10783-7, 09/15354-7, 10/52191-6)

FESTUCCIA, WILLIAM T.; BLANCHARD, PIERRE-GILLES; BELCHIOR, THIAGO; CHIMIN, PATRICIA; PASCHOAL, VIVIAN A.; MAGDALON, JULIANA; HIRABARA, SANDRO M.; SIMOES, DANIEL; ST-PIERRE, PHILIPPE; CARPINELLI, ANGELO; et al. PPAR gamma activation attenuates glucose intolerance induced by mTOR inhibition with rapamycin in rats. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 306, n. 9, p. E1046-E1054, MAY 2014. (09/15354-7, 10/52191-6)

PASCHOAL, VIVIAN A.; AMANO, MARIANE T.; BELCHIOR, THIAGO; MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; ANDRADE, MAYNARA L.; ORTIZ-SILVA, MILENE; CASTRO, ERIQUE; YAMASHITA, ALEX S.; ROSA NETO, JOSE CESAR; et al. mTORC1 inhibition with rapamycin exacerbates adipose tissue inflammation in obese mice and dissociates macrophage phenotype from function. Immunobiology, v. 222, n. 2, p. 261-271, FEB 2017. (15/19530-5, 12/02270-2, 11/10783-7, 09/15354-7, 10/52191-6)

MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; BELCHIOR, THIAGO; NEVES, RODRIGO X.; VIEIRA-LARA, MARCEL A.; ANDRADE, MAYNARA L.; FARIAS, TALITA S.; BOLSONI-LOPES, ANDRESSA; PASCHOAL, VIVIAN A.; YAMASHITA, ALEX S.; et al. Constitutive adipocyte mTORC1 activation enhances mitochondrial activity and reduces visceral adiposity in mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1861, n. 5, p. 430-438, MAY 2016. (12/25317-4, 15/19530-5, 10/51906-1, 13/14203-0, 11/03972-8, 09/15354-7, 10/52191-6)

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BLANCHARD, PIERRE-GILLES; MOREIRA, RAFAEL J.; CASTRO, ERIQUE; CARON, ALEXANDRE; COTE, MARIE; ANDRADE, MAYNARA L.; OLIVEIRA, TIAGO E.; ORTIZ-SILVA, MILENE; PEIXOTO, ALBERT S.; DIAS, FRANCE ANNE; et al. PPAR gamma is a major regulator of branched-chain amino acid blood levels and catabolism in white and brown adipose tissues. METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, v. 89, p. 27-38, DEC 2018. (15/19530-5, 16/23169-9, 15/13508-8, 16/07062-0, 17/12260-8, 10/52191-6)

CHIMIN, PATRICIA; ANDRADE, MAYNARA L.; BELCHIOR, THIAGO; PASCHOAL, VIVIAN A.; MAGDALON, JULIANA; YAMASHITA, ALEX S.; CASTRO, ERIQUE; CASTOLDI, ANGELA; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; YOSHINAGA, MARCOS Y.; et al. Adipocyte mTORC1 deficiency promotes adipose tissue inflammation and NLRP3 inflammasome activation via oxidative stress and de novo ceramide synthesis. Journal of Lipid Research, v. 58, n. 9, p. 1797-1807, SEP 2017. (12/25317-4, 15/19530-5, 12/02270-2, 15/13508-8, 09/15354-7, 10/52191-6)

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