Envolvimento dos sensores de nutrientes mTOR e PPARgama no início, manutenção e término da inflamação associada à obesidade e resistência à insulina

Resumo

Obesidade e patologias associadas estão alcançando níveis alarmantes mundialmente. Recentes evidências apontam para um papel crucial da inflamação crônica associada à obesidade com o desenvolvimento de várias doenças metabólicas, incluindo Diabetes tipo 2, esteatose hepática e doença cardiovascular. Neste projeto, reunimos uma equipe multidisciplinar de pesquisadores Canadenses e Brasileiros com o objetivo principal de investigar os mecanismos que integram o sistema imune com a homeostase metabólica, na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento da obesidade e doenças metabólicas associadas. Mais especificamente, em três programas complementares de pesquisa investigaremos o envolvimento dos sensores de nutrientes mTOR e PPARγ e suas inter-relações no início, manutenção e término de processos inflamatórios associados com a ingestão excessiva de nutrientes e obesidade. Especial ênfase será dada à elucidação do envolvimento da mTOR e PPARγ na resposta pró-inflamatória induzida por dieta rica em gordura/sacarose, ácidos graxos saturados e insaturados, lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas e citocinas liberadas de células imunes e tecidos. Serão também investigados os mecanismos pelos quais mTOR interage com PPARγ no contexto da resposta inflamatória. Como estratégias para alcançar estes objetivos utilizaremos modelos genéticos e farmacológicos de ganho e perda de função da mTOR, PPARγ e receptores Toll-like in vivo (camundongos) e in vitro (células primárias e imortalizadas) em conjunto com a avaliação tecidual, sistêmica e celular de processos inflamatórios, produção de citocinas e mediadores inflamatório lipídicos, sinalização e sensibilidade a insulina, migração celular e infiltração tecidual de macrófagos, neutrófilos e linfócitos, expressão gênica de proteínas e metabolismo de glicose e lipídios. Nós acreditamos que esta colaboração multidisciplinar e multi-institucional favorecerá a descoberta de novos alvos terapêuticos para o tratamento destas doenças complexas e multifatoriais que são a obesidade e suas complicações. (AU)