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Síntese e avaliação da atividade antidiarreica e biodisponibilidade de novos análogos de piridopirimidinas

Processo: 13/15525-1
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de julho de 2014
Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2017
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Gilberto de Nucci
Beneficiário:Tiago Zaminelli
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Biodisponibilidade   Antidiarreicos   Diarreia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Atividade antidiarreica | biodisponibilidade | Derivados piridoprimidinas | Diarreia secretória aguda | Farmacocinética

Resumo

Responsável por milhares de mortes a cada ano, a diarreia secretória é a segunda causa de mortalidade infantil em países em desenvolvimento, sendo provocada principalmente por infecção via cepas enterotoxigênicas de Escherichia coli (ETEC). Estas cepas sintetizam diversas toxinas, como a toxina termoestável "A" (STa) que interagem com o receptor guanilil ciclase tipo C (GC-C) presente no epitélio intestinal. Esta interação induz um aumento na concentração intracelular de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) que é responsável por induzir um aumento no efluxo de cloreto e acúmulo de fluído no lúmen intestinal. Recentemente foi descrita uma nova classe de derivados de piridopirimidinas (BPIPP e análogos) com potencial supressor do acúmulo de nucleotídeos cíclicos estimulado pelas toxinas STa (ETEC), do Bacillus anthracis e do Vibrio cholerae. Embora o BPIPP e seus análogos sejam considerados compostos promissores para o tratamento de diarreia secretória, uma possível aplicação clínica destes depende de estudos complementares que levem à melhoria no perfil de solubilidade dos mesmos, além de estudos de biodisponibilidade e eficácia in vivo. Diante disso, o objetivo deste trabalho é sintetizar novos compostos derivados de piridopirimidinas que apresentem atividade inibitória sobre a síntese de nucleotídeos cíclicos estimulada pela toxina STa e perfil farmacocinético superior aos compostos até então desenvolvidos. Além disso, propomos avaliar a atividade antidiarreica (in vitro e in vivo) e a biodisponibilidade destas moléculas inéditas, e candidatas promissoras ao tratamento dos quadros de diarreia secretória de etiologia infecciosa, autoimune e medicamentosa. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ZAMINELLI, TIAGO; MAGLI, ELISA; FRECENTESE, FRANCESCO; LESCANO, CAROLINE H.; CAMPOS, RAFAEL; SACCONE, IRENE; CORVINO, ANGELA; DI VAIO, PAOLA; GIORDANO, FLAVIA; LUCIANO, PAOLO; et al. Synthesis and Pharmacological Screening of Pyridopyrimidines as Effective Anti-Diarrheal Agents through the Suppression of Cyclic Nucleotide Accumulation. CHEMISTRYOPEN, v. 8, n. 4, p. 464-475, . (13/15525-1)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
ZAMINELLI, Tiago. Síntese e avaliação da atividade antidiarreica de análogos de piridopirimidinas. 2018. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas Campinas, SP.