Síntese e avaliação da atividade antidiarreica e biodisponibilidade de novos análogos de piridopirimidinas

Resumo

Responsável por milhares de mortes a cada ano, a diarreia secretória é a segunda causa de mortalidade infantil em países em desenvolvimento, sendo provocada principalmente por infecção via cepas enterotoxigênicas de Escherichia coli (ETEC). Estas cepas sintetizam diversas toxinas, como a toxina termoestável "A" (STa) que interagem com o receptor guanilil ciclase tipo C (GC-C) presente no epitélio intestinal. Esta interação induz um aumento na concentração intracelular de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) que é responsável por induzir um aumento no efluxo de cloreto e acúmulo de fluído no lúmen intestinal. Recentemente foi descrita uma nova classe de derivados de piridopirimidinas (BPIPP e análogos) com potencial supressor do acúmulo de nucleotídeos cíclicos estimulado pelas toxinas STa (ETEC), do Bacillus anthracis e do Vibrio cholerae. Embora o BPIPP e seus análogos sejam considerados compostos promissores para o tratamento de diarreia secretória, uma possível aplicação clínica destes depende de estudos complementares que levem à melhoria no perfil de solubilidade dos mesmos, além de estudos de biodisponibilidade e eficácia in vivo. Diante disso, o objetivo deste trabalho é sintetizar novos compostos derivados de piridopirimidinas que apresentem atividade inibitória sobre a síntese de nucleotídeos cíclicos estimulada pela toxina STa e perfil farmacocinético superior aos compostos até então desenvolvidos. Além disso, propomos avaliar a atividade antidiarreica (in vitro e in vivo) e a biodisponibilidade destas moléculas inéditas, e candidatas promissoras ao tratamento dos quadros de diarreia secretória de etiologia infecciosa, autoimune e medicamentosa. (AU)