Síntese e avaliação da atividade antidiarreica de análogos de piridopirimidinas

Autor(es)

Tiago Zaminelli

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2018-03-09

Membros da banca

Gilberto De Nucci; Edson Antunes; Sisi Marcondes; Marcelo Nicolas Muscara; Soraia Katia Pereira Costa

• Orientador: Gilberto De Nucci

Resumo

O aumento dos níveis de nucleotídeos cíclicos (GMPc e AMPc) nos enterócitos, desencadeia mecanismos intracelulares de secreção de íons e líquidos para o lúmen intestinal, caracterizando a diarreia secretória. Neste trabalho, doze novas moléculas derivadas de piridopirimidinas foram sintetizadas e avaliadas quanto seu efeito sob o acúmulo induzido de nucleotídeos cíclicos intracelular. Nossos resultados demonstram que todos os compostos não exercem efeito sob os níveis basais (ausência de estímulo exógeno) de nucleotídeos cíclicos e também em anéis aórticos pré-contraídos de coelhos. Tanto a atividade metabólica e viabilidade nas células, avaliadas pelos testes MTT e LDH, respectivamente, não foram afetadas pela incubação com os compostos (50 ?M). O melhor composto em atividade, composto VI, quase aboliu o acúmulo de GMPc (94% de inibição) induzido pela toxina STa em células T84 e reduziu significativamente (69%) o acúmulo de AMPc induzido por Forscolina em células Jurkat. O composto VI foi avaliado em um modelo in vivo de diarreia em coelhos, onde demonstrou eficácia em inibir o acúmulo de líquidos induzido pela STa e redução nos danos e alterações morfológicas teciduais promovidas pela exposição à esta enterotoxina. O teste de estabilidade in vitro revelou que o composto VI é resistente à oxidação promovida pelo oxigênio atmosférico (AU)

• Processo FAPESP: 13/15525-1 - Síntese e avaliação da atividade antidiarreica e biodisponibilidade de novos análogos de piridopirimidinas
• Beneficiário: Tiago Zaminelli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado