Triagem de inibidores das enzimas DHODHs de tripanossomatídeos em Asteraceae empregando metabolômica aliada a métodos in silico

Resumo

As doenças tropicais negligenciadas (DTN) afetam mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Contudo, poucos fármacos efetivos estão disponíveis para o tratamento destas doenças, principalmente aquelas causadas por tripanossomatídeos, como a doença de Chagas (Trypanosoma cruzi) e leishmaniose (Leishmania spp.). A flavoenzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) é um alvo molecular em potencial para triagem de substâncias com atividade antiprotozoária. Plantas da família Asteraceae e suas substâncias isoladas possuem atividade antiprotozoária e, portanto, um grande potencial para inibição das enzimas DHODHs de T. cruzi (TcDHODH) e de L. major (LmDHODH). Após estudos preliminares in vitro, este potencial foi verificado por nós em testes piloto realizados previamente à submissão desta proposta. Considerando tal potencial, a demanda por substâncias ativas contra DTN e a necessidade de estudos químicos e farmacológicos de espécies nativas do Cerrado, propõe-se a triagem de extratos vegetais e substâncias isoladas de espécies de Asteraceae para inibição in vitro das enzimas TcDHODH e LmDHODH, combinada a estudos metabolômicos por UHPLC-UV-HRFTMS e métodos in silico. Este tipo de abordagem tem se mostrado extremamente eficiente na triagem de produtos naturais bioativos, pois a análise de correlação entre os metabólitos dos extratos e os resultados dos ensaios in vitro permite determinar, principalmente, quais substâncias podem ser as responsáveis ou não pela atividade, antes mesmo destas serem isoladas, o que dificilmente seria possível através de métodos fitoquímicos clássicos. (AU)