Ferramentas de quimioinformática aplicadas à triagem de inibidores da enzima DHODH de Leishmania major

Resumo

A aplicação de métodos computacionais para resolver problemas químicos constitui a base da quimioinformática. Uma ampla gama de ferramentas de quimioinformática têm sido desenvolvidas nos últimos anos, abrangendo desde a representação estrutural a métodos de análise de dados. A descoberta de fármacos pode basear-se na triagem de substâncias químicas, considerando suas propriedades físico-químicas através da aplicação de ferramentas in silico. Estudos de Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) definem a atividade investigada em função dos descritores estruturais calculados. Os métodos de geração de modelos podem ser não supervisionados (e.g. PCA), supervisionados com regressão (e.g. PLS) e supervisionados sem regressão (e.g. ANN). Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) afetam mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo, no entanto existem poucos fármacos efetivos para o tratamento destas doenças, especialmente as causadas por tripanossomatídeos, como a Leishmaniose (Leishmania spp.). A flavoenzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) catalisa a quarta reação da via de novo de biossíntese de nucleotídeos de pirimidina e por isso constitui um potencial alvo molecular para fármacos antiprotozoários. Metabólitos secundários isolados de espécies da família Asteraceae possuem atividade antiprotozoária, dentre eles estão as lactonas sesquiterpênicas, classe de substâncias utilizadas como marcadores taxonômicos desta família vegetal. A presente proposta de BEPE é fundamentada pelo objetivo geral do projeto de pesquisa no País (2014/01443-6), sendo este a triagem de extratos e substâncias isoladas de espécies da família Asteraceae para inibição in vitro da enzima DHODH de Leishmania major (LmDHODH). O objetivo da presente proposta é estabelecer modelos de QSAR para predizer e explicar a relação entre a informação estrutural das substâncias químicas testadas e suas atividades de inibição frente à enzima LmDHODH. Os bioensaios já foram realizados. Os valores de pIC50 estão distribuídos homogeneamente dentro de uma faixa adequada (2,5-4,5, variação de 2 unidades logarítmicas, SD < 5%), o que agrega representatividade e confiabilidade estatística para gerar os modelos de QSAR. Estes resultados promissores para inibição in vitro de LmDHODH de 59 substâncias de origem natural são inéditos na literatura. A abordagem in silico do estudo de QSAR envolve: a) modelagem molecular e otimização da geometriadas moléculas, b) geração e seleção dos descritores, c) geração e validação do modelo. Até o presente momento, não há na literatura relatos de estudos de QSAR tendo esta enzima como alvo. Além de entender as principais propriedades moleculares que governam a atividade inibitória frente a LmDHODH, fator que pode conduzir à descoberta de novos candidatos para o tratamento de leishmaniose, este estudo tem como inovação o fato de que poderá ser utilizado como modelo padrão para gerar novos modelos empregando diferentes classes de produtos naturais e também outras enzimas DHODH. Aplicando ferramentas de quimioinformática amplamente utilizadas, este estágio de pesquisa no exterior de 9 meses proverá significativo progresso ao projeto principal no País, no sentido de alcançar parte de seu objetivo principal e, além disso, aumentará a qualidade e dimensão dos resultados a serem obtidos. O supervisor estrangeiro será o Prof. Dr. Thomas J. Schmidt, da Universidade de Münster (WWU, Alemanha). A colaboração com esse pesquisador se baseia em sua grande especialização e experiência na área de QSAR, DTNs e lactonas sesquiterpênicas. (AU)