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Identificação de hot spots e triagem de fragmentos moleculares como estratégias inovadoras para o desenvolvimento de inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase de Leishmania major

Processo: 19/25532-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2021
Vigência (Término): 31 de março de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Maria Cristina Nonato
Beneficiário:Thamires Quadros Froes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Planejamento de fármacos   Diidroorotato desidrogenase   Leishmania major   Inibidores enzimáticos   Tripanossomicidas   Monocristais   Difração por raios X

Resumo

Apesar de afetarem mais que 1 bilhão de pessoas e causarem 35.000 mortes por dia em todo o mundo, as Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) recebem irrisório investimento do setor público e privado na busca de rotas alternativas para tratamento e prevenção de várias dessas doenças. Dentre as DTNs, a leishmaniose cutânea constitui um problema de saúde pública em 85 países, e no Brasil afeta 72.800 a 119.600 pessoas anualmente. Os tratamentos disponíveis apresentam elevada toxicidade e demonstram a necessidade de novas alternativas terapêuticas. Dentro desse contexto, esse projeto visa dar continuidade na pesquisa sobre a enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH), como alvo para a desenvolvimento de fármacos leishmanicidas. A enzima DHODH que catalisa a conversão de diidroorotato em orotato na via de novo de biossíntese de nucleotídeos de pirimidina, tem sido vastamente explorada como alvo para doenças proliferativas e parasitárias. Nesse sentido, os objetivos desse projeto são: a) identificar regiões da proteína capazes de acomodar ligantes (hotspots); b) identificar fragmentos moleculares que interajam com LmDHODH; c) explorar os fragmentos para o desenvolvimento de compostos líderes. A fim de alcançar esses objetivos será utilizada a resolução de estruturas cristalográficas em complexo com múltiplos solventes orgânicos (MSCS) e a triagem de fragmentos por difração de raios-X em monocristais. Os fragmentos identificados terão sua afinidade avaliada por ensaios biofísicos/bioquímicos e sua otimização será guiada por ferramentas in silico. Dessa forma, espera-se desenvolver compostos líderes úteis no desenvolvimento de fármacos leishmanicidas e formar recursos humanos capacitados para atuar em projetos voltados para o planejamento de fármacos baseados na estrutura do alvo macromolecular e/ou a partir de fragmentos. (AU)

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