Identificação de hot spots e triagem de fragmentos moleculares como estratégias inovadoras para o desenvolvimento de inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase de Leishmania major

• Processo: 19/25532-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Nonato
• Beneficiário: Thamires Quadros Froes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Planejamento de fármacos Diidroorotato desidrogenase Leishmania major Inibidores enzimáticos Tripanossomicidas Monocristais Difração por raios X
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diidroorotato desidrogenase | Leishmania major | Mapeamento por múltiplos solventes | Triagem por fragmentos | Planejamento de fármacos

Resumo

Apesar de afetarem mais que 1 bilhão de pessoas e causarem 35.000 mortes por dia em todo o mundo, as Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) recebem irrisório investimento do setor público e privado na busca de rotas alternativas para tratamento e prevenção de várias dessas doenças. Dentre as DTNs, a leishmaniose cutânea constitui um problema de saúde pública em 85 países, e no Brasil afeta 72.800 a 119.600 pessoas anualmente. Os tratamentos disponíveis apresentam elevada toxicidade e demonstram a necessidade de novas alternativas terapêuticas. Dentro desse contexto, esse projeto visa dar continuidade na pesquisa sobre a enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH), como alvo para a desenvolvimento de fármacos leishmanicidas. A enzima DHODH que catalisa a conversão de diidroorotato em orotato na via de novo de biossíntese de nucleotídeos de pirimidina, tem sido vastamente explorada como alvo para doenças proliferativas e parasitárias. Nesse sentido, os objetivos desse projeto são: a) identificar regiões da proteína capazes de acomodar ligantes (hotspots); b) identificar fragmentos moleculares que interajam com LmDHODH; c) explorar os fragmentos para o desenvolvimento de compostos líderes. A fim de alcançar esses objetivos será utilizada a resolução de estruturas cristalográficas em complexo com múltiplos solventes orgânicos (MSCS) e a triagem de fragmentos por difração de raios-X em monocristais. Os fragmentos identificados terão sua afinidade avaliada por ensaios biofísicos/bioquímicos e sua otimização será guiada por ferramentas in silico. Dessa forma, espera-se desenvolver compostos líderes úteis no desenvolvimento de fármacos leishmanicidas e formar recursos humanos capacitados para atuar em projetos voltados para o planejamento de fármacos baseados na estrutura do alvo macromolecular e/ou a partir de fragmentos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TEIXEIRA, OLIVIA; MARTINS, INGRID BERNARDES SANTANA; FROES, THAMIRES QUADROS; DE ARAUJO, ALEXANDRE SUMAN; NONATO, MARIA CRISTINA. Kinetic and structural studies of Mycobacterium tuberculosis dihydroorotate dehydrogenase reveal new insights into class 2 DHODH inhibition. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1867, n. 7, p. 10-pg., 2023-07-01. (19/25532-1, 20/16316-0)