Identificação e caracterização estrutural de novos compostos inibidores de PBPs

Resumo

Segundo a Organização Mundial de Saúde doenças infecciosas são a segunda principal causa de morte no mundo. Essas doenças são causadas por micro-organismos patogênicos que apresentam mecanismos específicos de modo a aumentar o sucesso do processo infectivo e sobrevivência no ambiente hospedeiro. Historicamente patógenos bacterianos têm sido combatidos através do uso de antibióticos que inibem vias metabólicas ou processos bacterianos vitais à sua sobrevivência e replicação. O peptidoglicano, uma importante estrutura, presente na parede celular de praticamente todas as Eubacterias confere rigidez e forma a essas bactérias além de ser importante em processos como divisão, crescimento e proteção contra osmólise. Desse modo o peptidoglicano apresenta-se como um importante alvo antibacteriano e o mecanismo de inibição de sua síntese é o alvo de uma grande classe de antibióticos utilizados à décadas com grande sucesso. O principal grupo desta classe são os compostos beta-lactâmicos como a penicilina que, devido a semelhança estrutural com o substrato natural das proteínas PBPs (Penicillin Binding Proteins), são capazes de se ligar ao sítio ativo dessas proteínas. O mecanismo de inibição ocorre através da ligação covalente do anel beta-lactâmico ao domínio conservado PB (Penicillin Binding) das proteínas PBPs, inibindo a atividade dessas proteínas essencial na última etapa da síntese do peptidoglicano. Devido ao sucesso bactericida compostos beta-lactâmicos, como a penicilina, têm sido utilizados hà mais de 60 anos. As bactérias podem superar a ação de antibióticos através de diferentes formas, atualmente sabe-se que 25% de todas as linhagens invasivas de S. pneumoniae são resistentes à penicilina, principalmente devido à alterações estruturais no domínio PB das proteínas PBPs que impede a ligação dos compostos antibacterianos atualmente utilizados.Sendo assim, buscas por novos compostos que possam utilizar esse mesmo importante mecanismo de inibição têm sido incentivadas em todo o mundo. Os Compostos naturais trazem uma grande diversidade química, incluindo substâncias inéditas, servindo como ótimos protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos. Diante disso, este trabalho tem por objetivo utilizar algumas bibliotecas comerciais bem como bibliotecas recém montadas com compostos naturais inéditos para testes na platafora de High Throughput Screening do Laboratorio Nacional de Biociências (LNBio) de modo à encontrar novos compostos ligantes ao domínio PB que poderão ser utilizados como ponto de partida para o desenho racional de novos fármacos, uma vez que também será realizada a determinação estrutural da proteína PBP na presença do ligante através de cristalografia de raios X.