Targeting IDH1R132H mutation in glioblastoma multiforme

Resumo

Mutações na enzima Isocitrato Desidrogenase 1 (IDH1) estão presentes em 70-80% dos gliomas de grau II e III, que na maioria progride para o glioblastoma multiforme (GBM). Nesta classe molecularmente distinta de gliomas malignos, a enzima mutante IDH1 produz o hidroxiglutarato (2-HG), um "oncometabólito" que inibe a ação histona dependente e desmetilases de DNA por meio do ±-ketoglutarato, resultando na hipermetilação do DNA e na supressão da diferenciação celular. Dessa forma, este oncometabólito integra sinalizações oncogênicas, metabolismo e transcrição gênica. Demonstramos a eficácia pré-clínica e o mecanismo de ação da droga 5-azacitidina com ação desmetilante de DNA aprovada para o uso clínico. Em modelos in vivo a administração sistêmica de 5-azacitidina reduz o tamanho tumoral, aumenta a sobrevida e induz a diferenciação celular. O foco deste estudo é entender o mecanismo de ação do agente desmetilante de DNA no tratamento de gliomas com a mutação IDH1, utilizando modelos de astrocitomas anaplásicos com mutação em IDH1 e modelos adicionais de oligodendroglioma e oligoastrocitoma de grau III também com mutação em IDH1. Nos propomos a demonstrar o mecanismo e a eficácia de 5-azacitidina na indução da diminuição tumoral in vitro e in vivo com modelos ortotópicos de glioma com mutação em IDH1. Para confirmar o mecanismo in vivo estudaremos a inativação de IDH1, diferenciação celular e alterações na transcrição e metilação de genes. Além disso, testaremos o efeito sinérgico in vivo e in vitro da combinação de 5-azacitidina com o tratamento clínico padrão em gliomas e avaliar o mecanismo da diminuição tumoral, incluindo alterações na apoptose e diferenciação celular. Dessa forma, nosso objetivo é elucidar o mecanismo de ação de 5-azacitidina na diminuição de tumores com a mutação IDH1. Nossos dados preliminares são promissores, mas combinações sinergísticas, assim como, uma abordagem explorando o mecanismo biológico é necessária para o trabalho apresentar maior potencial translacional. Os resultados deste trabalho auxiliará no desenho e formulação de novos testes em pacientes com glioma com mutação IDH1, que está associado a uma grande fração de mortalidade induzida pelo glioma. (AU)