Maspina - funções e vias de sinalização no epitélio mamário murino

Resumo

Maspina (SERPINB5) é um gene supressor de tumor e metástase identificado no tecido mamário quando se buscava por genes que são menos expressos em tumores do que no órgão normal. Sabe-se hoje que essa proteína é expressa pela maioria dos epitélios. Maspina tem atividades biológicas diversas que incluem regulação da adesão, migração, proliferação e morte celular, controle da expressão gênica através da modulação da cromatina e regulação da resposta celular ao estresse oxidativo. Apesar das evidências indicarem maspina como supressor tumoral, estudos clínicos trouxeram controvérsias, pois a expressão dessa proteína está associada a um pior prognóstico em diferentes neoplasias. Novos estudos sugerem que a localização nuclear de maspina, em oposição à sua localização citoplasmática e nuclear, está associada a um bom prognóstico e à supressão tumoral. Esses dados tornam evidente a importância de se entender o papel de maspina na célula e como a sua localização subcelular é regulada. Além disso, é fundamental investigar a função de maspina e o mecanismo molecular subjacente em condições fisiológicas para assim compreender seus desvios nas neoplasias. Nosso grupo verificou que maspina é fosforilada na linhagem MCF-10A e observou que essa modificação pós-traducional está correlacionada à sua localização citoplasmática (Longhi & Cella 2012). Observamos que a fosforilação de maspina é regulada pela via do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) e que essa fosforilação é imediatamente seguida pela translocação de maspina para o núcleo. In vivo, observamos que a expressão de maspina é restrita aos períodos de lactação e involução, sendo que a sua fosforilação só foi detectada na lactação (Longhi et al, 2016). Esses dados sugerem que a expressão e fosforilação de maspina são reguladas no desenvolvimento da glândula mamária e que essa proteína tem um papel na diferenciação da célula epitelial mamária. Esse projeto pretende aprofundar e ampliar esse estudo, através dos seguintes objetivos: (1) determinar os sítios de fosforilação de maspina através de espectrometria de massa; (2) determinar quais vias ativadas por EGFR regulam a fosforilação de maspina; (3) investigar a maquinaria molecular através da qual maspina transloca para o núcleo e (4) investigar o papel de maspina na morfogênese e função da glândula mamária in vitro e in vivo. (AU)